2.6
Teva is houdster van het Europees octrooi EP 2 361 924, met aanvraagdatum 9 september 2005 als afsplitsing van de aanvrage voor EP 528 (welke aanvrage een afsplitsing was van EP 703), eveneens onder inroeping van prioriteit op basis van de Amerikaanse octrooiaanvrage US 608 843 van 9 september 2004 voor een “process for preparation of mixtures of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid” (hierna ook EP 924). De conclusies van het octrooi zoals verleend op 11 december 2013 in de oorspronkelijke Engelse taal luiden als volgt:
1. In a process for obtaining a mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight and wherein during the process a batch of a mixture of polypeptides, each of which consists of alanine, γ-benzyl glutamate, tyrosine and trifluoroacetyllysine is deprotected with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, the improvement comprising use of a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution comprises less than 0.1 % of free bromine.
2. The process of claim 1, wherein the improvement further comprises use of a solution of hydrobromic acid in acetic acid that comprises less than 500 ppm of metal ion impurities.
3. In a process for obtaining a mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight and wherein during the process a batch of a mixture of polypeptides, each of which consists of alanine, γ-benzyl glutamate, tyrosine and trifluoroacetyllysine is deprotected with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, the improvement comprising use of a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution comprises less than 500 ppm of metal ion impurities.
4. A process of producing a mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight comprising deprotecting a mixture of polypeptides each consisting of alanine, γ-benzyl glutamate, tyrosine and trifluoroacetyllysine with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution comprises less than 0.5% of free bromine and less than 500 ppm of metal ion impurities.
5. A process for obtaining a pharmaceutical composition containing a mixture of glatiramer acetate, and wherein the mixture has a desired average molecular weight, which comprises
a) polymerizing N-carboxyanhydrides of tyrosine, alanine, γ-benzyl glutamate and N-trifluoroacetyl lysine to form a mixture of protected polypeptides;
b) deprotecting the protected polypeptides with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution comprises less than 0.5% of free bromine and less than 1000 ppm of metal ion impurities, to form a mixture of trifluoroacetyl polypeptides;
c) reacting the a mixture of trifluoroacetyl polypeptides with aqueous piperidine to form a solution of aqueous mixture of polypeptides, each of which consists of alanine, glutamic acid, tyrosine and lysine; and
d) purifying the mixture of polypeptides.
6. A process of producing glatiramer acetate comprising the steps of:
a) polymerizing N-carboxyanhydrides of tyrosine, alanine, γ-benzyl glutamate and N-trifluoroacetyl lysine to form protected glatiramer acetate;
b) deprotecting protected glatiramer acetate with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, the solution comprises less than 0.5% of free bromine and less than 1000 ppm of metal ion impurities, to form trifluoroacetyl glatiramer acetate;
c) reacting trifluoroacetyl glatiramer acetate with aqueous piperidine to form a solution of glatiramer acetate; and
d) purifying the glatiramer acetate.
7. The process of anyone of claims 1-6, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 0.05% of free bromine, preferably less than 0.01 % of free bromine, more preferably less than 0.001 % of free bromine, yet more preferably the solution of hydrobromic acid in acetic acid is free of free bromine.
8. The process of claim 7, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 100 ppm of metal ion impurities.
9. The process of claim 8, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 30 ppm of metal ion impurities.
10. The process of claim 9, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 20 ppm of metal ion impurities.
11. The process of claim 10, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 10 ppm of metal ion impurities.
12. The process of claim 11, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid is free of metal ion impurities.
13. The process of anyone of claims 1-12, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 2000 APHA.
14. The process of claim 13, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 1000 APHA.
15. The process of claim 14, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 700 APHA.
16. The process of claim 15, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 500 APHA.
17. The process of anyone of claims 1-18, wherein the hydrobromic acid in acetic acid solution is produced in a non-metallic reactor.
18. The process of anyone of claims 18, wherein the hydrobromic acid in acetic acid solution is prepared in a glasslined or Teflon lined reactor.
19. A mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight, no more than 0.1 % brominated tyrosine and less than 1000 ppm metal ion impurities.
20. A mixture of glatiramer acetate wherein the mixture has a desired molecular weight and less than 1000 ppm metal ion impurities.
21. The mixture of anyone of claims 19-20, wherein the mixture comprises less than 500 ppm of metal ion impurities.
22. The mixture of claim 21, wherein the mixture comprises less than 100 ppm of metal ion impurities.
23. The mixture of claim 22, wherein the mixture comprises less than 30 ppm of metal ion impurities.
24. The mixture of claim 23, wherein the mixture comprises less than 20 ppm of metal ion impurities.
25. The mixture of claim 24, wherein the mixture comprises less than 10 ppm of metal ion impurities.
26. The mixture of claim 25, wherein the mixture is free of metal ion impurities.
27. The mixture of anyone of claims 19-26, wherein the color of the mixture is less than 1000 APHA, preferably less than 700 APHA.
28. The mixture of claim 28, wherein the color of the mixture is less than 500 APHA.
29. A process for preparing a pharmaceutical composition containing a mixture of glatiramer acetate, wherein the mixture has a predetermined percentage of brominated tyrosine acceptable for inclusion in a pharmaceutical composition, which comprises
obtaining a batch of glatiramer acetate;
measuring the percentage of brominated tyrosine of the batch by a process comprising
a) hydrolyzing the batch to obtain a hydrolyzate;
b) eluting the hydrolyzate through a chromatographic column;
c) measuring the level of bromotyrosine in the hydrolyzate;
d) preparing sample solutions of the amino acid components of the batch and of bromotyrosine;
e) eluting the sample solutions through the column of step b); and
f) calculating the percentage of brominated tyrosine in the batch; and
including in the pharmaceutical composition a batch only if its percentage of brominated tyrosine so measured is less than 0.3%.
30. Trifluoroacetyl glatiramer acetate produced by the process of anyone of claims 1-4 or 7-18.
31. Glatiramer acetate produced by the process of anyone of claims 5-18.
32. Use of the mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate anyone of claims 19 or 21-28 or the trifluoroacetyl glatiramer acetate of claim 30 in the manufacture of glatiramer acetate.
2.7
In vertaling luiden die conclusies als volgt:
1. Bij een werkwijze voor het verkrijgen van een mengsel van trifuoracetylglatirameeracetaat, waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft en waarbij tijdens de werkwijze een partij van een mengsel van polypeptiden, die elk bestaat uit alanine, γ-benzylglutamaat, tyrosine en trifluoracetyllysine, wordt ontschermd met een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur, waarbij de verbetering de toepassing van een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur omvat, waarbij de oplossing minder dan 0,1% vrij broom omvat.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbetering voorts toepassing van een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur omvat die minder dan 500 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
3. Bij een werkwijze voor het verkrijgen van een mengsel van trifuoracetylglatirameeracetaat, waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft en waarbij tijdens de werkwijze een partij van een mengsel van polypeptiden, die elk bestaat uit alanine, γ-benzylglutamaat, tyrosine en trifluoracetyllysine, wordt ontschermd met een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur, waarbij de verbetering de toepassing van een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur omvat, waarbij de oplossing minder dan 500 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
4. Werkwijze voor de bereiding van een mengsel van trifluoracetylglatirameeracetaat, waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft, omvattende ontschermen van een mengsel van polypeptiden, die elk bestaat uit alanine, γ-benzylglutamaat, tyrosine en trifuoracetyllysine, met een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur, waarbij de oplossing minder dan 0,5% vrij broom en minder dan 500 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
5. Werkwijze voor het verkrijgen van een farmaceutische samenstelling die een mengsel van glatirameeracetaat bevat en waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft, omvattende:
a) polymeriseren van N-carboxyanhydriden van tyrosine, alanine, γ-benzylglutamaat en N-trifluoracetyllysine onder vorming van een mengsel van beschermde polypeptiden;
b) ontschermen van de beschermde polypeptiden met een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur, waarbij de oplossing minder dan 0,5% vrij broom en minder dan 1000 ppm metaaliononzuiverheden omvat, onder vorming van een mengsel van trifluoracetylpolypeptiden;
c) omzetten van het mengsel van trifluoracetylpolypeptiden met waterig piperidine onder vorming van een oplossing van een waterig mengsel van polypeptiden, die elk bestaat uit alanine, glutaminezuur, tyrosine en lysine; en
d) zuiveren van het mengsel van polypeptiden.
6. Werkwijze voor de bereiding van glatirameeracetaat, omvattende de stappen van:
a) polymeriseren van N-carboxyanhydriden van tyrosine, alanine, γ-benzylglutamaat en N-trifluoracetyllysine onder vorming van beschermd glatirameeracetaat;
b) ontschermen van beschermd glatirameeracetaat met een oplossing van waterstofbromide in azijnzuur, waarbij de oplossing minder dan 0,5% vrij broom en minder dan 1000 ppm metaaliononzuiverheden omvat, onder vorming van trifluoracetylglatirameeracetaat;
c) omzetten van trifluoracetylglatirameeracetaat met waterig piperidine onder vorming van glatirameeracetaat; en
d) zuiveren van het glatirameeracetaat.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 0,05% vrij broom, bij voorkeur minder dan 0,01% vrij broom, met meer voorkeur minder dan 0,001% vrij broom omvat en met nog meer voorkeur de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur vrij van vrij broom is.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 100 ppm metaalonzuiverheden omvat.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 30 ppm metaalonzuiverheden omvat.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 20 ppm metaalonzuiverheden omvat.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 10 ppm metaalonzuiverheden omvat.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de oplossing van waterstofbromide in azijnzuurvrij is van metaaliononzuiverheden.
13. Werkwijze volgens een der conclusies 1-12, waarbij de kleur van de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 2000 APHA bedraagt.
14. Werkwijze conclusie 13, waarbij de kleur van de oplossing van waterstofbromide in azijnzuur minder dan 1000 APHA bedraagt.
15. Werkwijze conclusie 14, waarbij de kleur van de oplossing van waterstofbromide
in azijnzuur minder dan 700 APHA bedraagt.
16. Werkwijze conclusie 15, waarbij de kleur van de oplossing van waterstofbromide
in azijnzuur minder dan 500 APHA bedraagt.
17. Werkwijze volgens een der conclusies 1-16, waarbij de oplossing van waterstofbromide
in azijnzuur wordt bereid in een reactor die niet van metaal is.
18. Werkwijze volgens een der conclusies 1-17, waarbij de oplossing van waterstofbromide
in azijnzuur wordt bereid in een met glas of teflon beklede reactor.
19. Mengsel van trifluoracetylglatirameeracetaat, waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft en, niet meer dan 0,1% gebromeerd tyrosine en minder dan 1000 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
20. Mengsel van glatirameeracetaat, waarbij het mengsel een gewenst gemiddeld molecuulgewicht heeft en minder dan 1000 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
21. Mengsel volgens een der conclusies 19-20, waarbij het mengsel minder dan 500 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
22. Mengsel volgens conclusie 21, waarbij het mengsel minder dan 100 ppm metaaliononzuiverheden omvat.
23. Mengsel volgens conclusie 22, waarbij het mengsel minder dan 30 ppm metaaliononzuiverheden
omvat.
24. Mengsel volgens conclusie 23, waarbij het mengsel minder dan 20 ppm metaaliononzuiverheden
omvat.
25. Mengsel volgens conclusie 24, waarbij het mengsel minder dan 10 ppm metaaliononzuiverheden
omvat.
26. Mengsel volgens conclusie 25, waarbij het mengsel vrij is van metaaliononzuiverheden.
27. Mengsel volgens een der conclusies 19-26, waarbij de kleur van het mengsel minder dan 1000 APHA, bij voorkeur minder dan 700 APHA bedraagt.
28. Mengsel volgens conclusie 27, waarbij de kleur van het mengsel minder dan 500 APHA bedraagt.
29. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling die een mengsel van glatirameeracetaat bevat, waarbij het mengsel een vooraf bepaald percentage gebromeerd tyrosine omvat dat aanvaardbaar is voor opname in een farmaceutische samenstelling, waarbij de werkwijze omvat:
verkrijgen van een partij van glatirameeracetaat;
meten van het percentage gebromeerd tyrosine van de partij volgens een werkwijze,
omvattende:
a) hydrolyseren van de partij om een hydrolysaat te verkrijgen;
b) elueren van het hydrolysaat over een chromatografiekolom;
c) meten van de concentratie broomtyrosine in het hydrolysaat;
d) vervaardigen van monsteroplossingen van de aminozuurcomponenten van de partij en van broomtyrosine;
e) elueren van de monsteroplossingen over de kolom van stap b); en
f) berekenen van het percentage gebromeerd tyrosine in de partij; en
opnemen van een partij in de farmaceutische samenstelling, maar alleen indien het aldus
gemeten percentage gebromeerd tyrosine ervan minder dan 0,3% bedraagt.
30. Trifluoracetylglatirameeracetaat bereid volgens de werkwijze volgens een der conclusies 1-4 of 7-18.
31. Glatirameeracetaat bereid volgens de werkwijze volgens een der conclusies 5-18.
32. Toepassing van het mengsel van trifluoracetylglatirameeracetaat volgens een der conclusies 19 of 21-28 of het trifluoracetylglatirameeracetaat volgens conclusie 30 bij de bereiding van glatirameeracetaat.
2.8
Tegen EP 924 is door onder andere Synthon oppositie ingesteld. Op 14 december 2015 heeft de Oppositiedivisie van het EOB dit octrooi gewijzigd (volgens Auxiliary Request AR1f) in stand gehouden als volgt:
1. In a process for obtaining a mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight and wherein during the process a batch of a mixture of polypeptides, each of which consists of alanine, y-benzyl glutamate, tyrosine and trifluoroacetyl lysine is deprotected with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, the improvement comprising use of a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution comprises less than 100 ppm of metal ion impurities.
2. A process of producing a mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight comprising deprotecting a mixture of polypeptides each consisting of alanine, y-benzyl glutamate, tyrosine and trifluoroacetyl lysine with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution is free of free bromine and comprises less than 100 ppm of metal ion impurities.
3. A process for obtaining a pharmaceutical composition containing a mixture of glatiramer acetate, and wherein the mixture has a desired average molecular weight, which comprises
a) polymerizing N-carboxyanhydrides of tyrosine, alanine, y-benzyl glutamate and N-trifluoroacetyl lysine to form a mixture of protected polypeptides;
b) deprotecting the protected polypeptides with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, which solution is free of free bromine and comprises less than 100 ppm of metal ion impurities, to form a mixture of trifluoroacetyl polypeptides;
c) reacting the a mixture of trifluoroacetyl polypeptides with aqueous piperidine to form a solution of aqueous mixture of polypeptides, each of which consists of alanine, glutamic acid, tyrosine and lysine; and
d) purifying the mixture of polypeptides.
4. A process of producing glatiramer acetate comprising the steps of:
a) polymerizing N-carboxyanhydrides of tyrosine, alanine, y-benzyl glutamate and N-trifluoroacetyl lysine to form protected glatiramer acetate;
b) deprotecting protected glatiramer acetate with a solution of hydrobromic acid in acetic acid, the solution is free of free bromine and comprises less than 100 ppm of metal ion impurities, to form trifluoroacetyl glatiramer acetate;
c) reacting trifluoroacetyl glatiramer acetate with aqueous piperidine to form a solution of glatiramer acetate; and d) purifying the glatiramer acetate.
5. The process of any one of claims 1-4, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 30 ppm of metal ion impurities.
6. The process of claim 5, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 20 ppm of metal ion impurities.
7. The process of claim 6, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid comprises less than 10 ppm of metal ion impurities.
8. The process of claim 7, wherein the solution of hydrobromic acid in acetic acid is free of metal ion impurities.
9. The process of any one of claims 1-8, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 2000 APHA.
10. The process of claim 9, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 1000 APHA.
11. The process of claim 10, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 700 APHA.
12. The process of claim 11, wherein the color of the solution of hydrobromic acid in acetic acid is less than 500 APHA.
13. The process of any one of claims 1-12, wherein the hydrobromic acid in acetic acid solution is produced in a non-metallic reactor.
14. The process of claim 13, wherein the hydrobromic acid in acetic acid solution is prepared in a glass- lined or Teflon lined reactor.
15. A mixture of trifluoroacetyl glatiramer acetate, wherein the mixture has a desired average molecular weight, no more than 0.1% brominated tyrosine and less than 100 ppm metal ion impurities.
16. The mixture of claim 15, wherein the mixture comprises less than 30 ppm of metal ion impurities.
17. The mixture of claim 16, wherein the mixture comprises less than 20 ppm of metal ion impurities.
18. The mixture of claim 17, wherein the mixture comprises less than 10 ppm of metal ion impurities.
19. The mixture of claim 18, wherein the mixture is free of metal ion impurities.
2.13
Deze werkwijze uit de stand van de techniek voor de productie van GA kan als volgt worden samengevat en omvat de volgende 3 stappen (voor zover van belang voor
de onderhavige zaak):
- de precursors van de vier aminozuren (waarvan er twee meer reactieve sites hebben en daarom een zogenaamde beschermgroep bevatten om ongewenste nevenreacties te voorkomen) worden gepolymeriseerd door de toevoeging van diethylamine. Dat levert een peptide op, het zogenaamde (di-)beschermde glatirameer (“protected copolymer-1” in voorbeeld 4 van WO 990). Vervolgens worden de twee beschermgroepen in twee vervolgstappen verwijderd:
- de eerste ontschermingsstap wordt uitgevoerd door het (di-)beschermde glatirameer te laten reageren met een oplossing van waterstofbromide (HBr) in azijnzuur (“HBr in acetic acid” in WO 990, hierna aan te duiden als HBr/azijnzuur), wat het peptide ook gedeeltelijk knipt (“cleaves”), waarmee het (mono-beschermde) tussenproduct trifluoroacetyl glatirameer (hierna ook: TFA GA) wordt verkregen;
- de tweede ontschermingsstap wordt uitgevoerd door dit TFA GA gedispergeerd
in water te laten reageren met piperidine, hetgeen onzuiver glatirameer oplevert. Dit onzuivere glatirameer wordt dan gezuiverd, bijvoorbeeld door middel van dialyse en ultrafiltratie en omgezet in een acetaat.
2.15
Volgens par. [0005] van EP 924 voorziet de uitvinding volgens het octrooi in een verbetering van de werkwijze voor de productie van GA. In par. [0090] - [0099] van EP 924, in het onderdeel “discussion”, worden verbeteringen ten opzichte van de productiewerkwijze volgens de stand van de techniek beschreven:
Free Bromine
[0090] In the manufacturing process for mixtures of polypeptides, such as GA, 33% hydrobromic acid in acetic acid is used to deprotect protected GA. For example, during the development of the production process for GA it was found that some of the tyrosine residues in trifluoroacetyl GA (TFA GA) and in GA were brominated. This impurity was isolated and identified using an analytical procedure that is described in detail in the examples. The tyrosine residue was found to react with bromine to form a monobromotyrosine moiety comprising either 2-bromotyrosine or 3-bromotyrosine.
[0091] After much investigation the inventors discovered that the brominated tyrosine impurity was introduced into the GA through free bromine in HBr/acetic acid. The free bromine was present in 33% HBr/acetic acid bought from a supplier and used in the production process.
[0092] Measures were taken in order to decrease the level of free bromine in 33% HBr/acetic acid. For example, pretreatment of HBr/acetic acid with a bromine scavenger was effective in removing some of the free bromine from the HBr/acetic acid solution.
[0093] One of the bromine scavengers used in the HBr purification process was phenol. In addition to phenol, other reducing agents, such as sodium bisulfite, may be used. Phenol was chosen as a bromine scavenger because it and its reaction product with bromine (bromophenols) are both non-reactive with protected polypeptides, such as protected GA, TFA polypeptides, such as TFA GA and polypeptides, such as GA, and they are easy to remove from the solution of GA during the purification process. Similarly, any bromine scavenging agent may be used provided that it, and its reaction product with bromine, are not reactive with protected polypeptides, such as protected GA, TFA polypeptides, such as TFA GA and polypeptides, such as GA, and it is easily removable during the final purification process.
Metal Impurities
[0094] GA is marketed in two pharmaceutical do sage forms, Iyophilized powder and pre-filled syringes. The syringes, marketed under the trade name Copaxone® Injection, generally contained clear solution. The storage instructions were to keep the syringes refrigerated. However, red color in aqueous solutions of Copaxone® pre-filled solutions was detected. The source of the color in the solutions was unknown.
[0095] The color appeared when the solutions were kept at room temperature for 12 to 24 hours.
[0096] It was determined that production of HBr in metal apparatus led to trace metallic ion impurities in the HBr. When HBr was later mixed with protected GA, the metallic ion impurities in the HBr were chelated by TFA GA and GA. These TFA GA and GA/metal complexes contributed to the coloration.
[0097] As a result, another measure taken to ensure purity, e.g., in the GA product, was the use of a non-metal reactor for the production of 33% HBr/acetic acid solution. The reactor used for the production of HBr/acetic acid solution was glass lined in order to prevent the formation of impurities which could later affect the purity of, e.g., the GA. In order to prevent contact of HBr solution with metal, parts of the piping used were Teflon-lined. Similarly, other types of nonreactive, acid resistant non-metal apparatus can be used to prevent the formation of trace metal ions in the HBr/acetic acid solution. The use of a non-metal apparatus for the production of H Br/acetic acid solution was successful in eliminating the red color from the GA. When the non-metal apparatus was used for the production of the HBr/acetic acid solution, the result was that the solution was free of metal ions and the red GA was not formed.
[0098] In addition, the color of every batch of HBr/acetic acid is measured to determine level of impurities before being used to deprotect protected GA. It was found that levels of metal ion impurity in HBr solution could be determined by visual analysis. HBr solution with a color below 2000 APHA was shown to produce glatiramer acetate without red color.
[0099] The invention will be exemplified but not limited by the following examples.
.jpg?width=50&height=55)
.jpg?width=50&height=55)
