Uitspraken

De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van EP 878 op grond van artikel 24 lid 4 EEX-Vo.5 De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 ROW.6 Bevoegdheid in reconventie volgt onder meer uit artikel 4 lid 1 EEX-Vo.

Ono heeft hulpverzoeken ingediend als onderdeel van de aanvullende producties die zij op 11 november 2015 in de procedure heeft gebracht. MSD meent dat Ono de hulpverzoeken - die zij al op 12 augustus 2015 in de procedure bij het EOB heeft ingediend - eerder, namelijk bij de conclusie van antwoord op 5 augustus 2015, had kunnen en moeten overleggen. MSD stelt dat zij ernstig in haar verdediging wordt geschaad omdat zij uitsluitend nog reactieve producties kan overleggen. Ono heeft zich in reactie op het standpunt gesteld dat zij de hulpverzoeken niet eerder heeft kunnen indienen omdat deze zijn opgesteld door haar Duitse advocaat en op 5 augustus 2015 nog niet gereed waren. Ono meent dat MSD bovendien meer dan voldoende tijd heeft gehad zich over de hulpverzoeken te beraden en daarop te reageren, desgewenst bij akte. Het versneld regime voor octrooizaken sluit een dergelijke akte naar zij meent niet uit.

Aan te nemen is dat Ono in staat moet zijn geweest de hulpverzoeken al bij haar conclusie van antwoord in de procedure in te brengen. Dat haar Duitse advocaat met het opstellen van de hulpverzoeken was belast, doet niet ter zake omdat diens handelen uiteraard voor rekening van Ono komt. Gezien de inhoud van de hulpverzoeken en het tijdstip waarop zij zijn overgelegd (meer dan twee maanden voor het pleidooi) moet echter worden aangenomen dat MSD voldoende tijd heeft gehad zich over de hulpverzoeken te beraden. Met de omstandigheid dat zij in beginsel daarop pas bij pleidooi heeft kunnen reageren, kan in voorkomend geval rekening worden gehouden. In ieder geval bestaat, mede gezien artikel 138 lid 3 van het EOV, onvoldoende grond om de hulpverzoeken wegens strijd met de eisen van een goede procesorde in het versneld regime voor octrooizaken te weigeren.

De producties 35 en 36 zijn kort voor het pleidooi aan MSD en de rechtbank toegestuurd. Ono heeft gesteld dat de producties, beide gedateerd januari 2016, niet eerder beschikbaar waren. De rechtbank wil dat aannemen, maar dat neemt niet weg dat MSD zich niet op de producties heeft kunnen voorbereiden en aannemelijk is dat zij daarom niet adequaat op de inhoud heeft kunnen reageren. De producties worden om die reden buiten beschouwing gelaten.

MSD heeft aangegeven de beslissing in de beroepsprocedure bij het EOB niet te willen afwachten. Ono heeft daar evenmin om gevraagd. Mede gelet op deze standpunten van partijen ziet de rechtbank geen aanleiding de onderhavige procedure te schorsen in afwachting van die beslissing.

Tussen partijen bestaat geen verschil van mening over de hiernavolgende, sterk verkort weergegeven, technische achtergrond van het octrooi, zoals de rechtbank die begrijpt uit de uiteenzetting in met name de dagvaarding.

Conclusie 13 van de aanvrage openbaart de behandeling van kanker door toediening van de immunosuppressive signal inhibitor van onder meer PD-1. Als zodanig openbaren conclusie 2 en de afhankelijke conclusies 7, 8 en 9 onder meer een humaan anti-PD-1-antilichaam. De door het octrooi in de conclusies 1 tot en met 4 geclaimde materie houdt dus, anders dan door MSD betoogd, geen selectie in van kenmerken die niet in die samenhang uit de aanvrage is af te leiden. De conclusies zien op een selectie van materie uit een meer omvangrijke openbaring die al als zodanig duidelijk en ondubbelzinnig in de aanvrage is geclaimd en in paragrafen 43 en 44 is toegelicht, terwijl het therapeutisch effect door de voorbeelden 4, 5 en 13 aannemelijk wordt gemaakt. Van toegevoegde materie is dus geen sprake.

Ono wijst er terecht op dat Prioriteit I duidelijk en ondubbelzinnig in conclusie 6, voor zover afhankelijk van conclusie 3 en 1, onder meer openbaart (in de woorden van die conclusies): The immunopotentiator…comprising as an active ingredient the antibody to PD-1…that inhibits immunosuppression signal induced by PD-1…by binding to PD-1. In conclusie 8 wordt een geneesmiddel tegen kanker geopenbaard met deze immunopotentiator als werkzame stof. In zoverre is dus in ieder geval sprake van dezelfde uitvinding in Prioriteit I. Dat, zoals MSD stelt, in Prioriteit I geen antilichamen worden geopenbaard die de wisselwerking tussen PD-1 en PD-L2 remmen doet niet ter zake omdat het octrooi zich, evenals Prioriteit I, beperkt tot antilichamen die het immuunonderdrukkende effect van PD-1 remmen. De conclusies van EP 878 zijn dus niet breder dan Prioriteit I.

De rechtbank onderschrijft wat Ono uit voorbeelden en figuren 4 en 5 van de aanvrage meent te kunnen opmaken. De rechtbank is met Ono van oordeel dat voorbeelden 4 en 5, die de effecten in vivo laten zien van het ontbreken van expressie van PD-1 op de ontwikkeling van twee verschillende kankersoorten (melanoom en myeloom) in een muismodel, het geclaimde therapeutisch effect voldoende plausibel maken. Anders dan in het hierna te bespreken voorbeeld 18 van WO 557 wordt in deze experimenten gebruik gemaakt van door de vakman geaccepteerde diermodellen voor kanker. Dat genoemde experimenten geen gebruik maken van een anti-PD-1-antilichaam maar van een PD-1 knockout muis doet aan deze plausibiliteit niet af. De rechtbank acht aannemelijk dat de vakman op grond van deze experimenten zal aannemen dat het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam (waarmee mogelijk de werking van PD-1 niet geheel wordt geblokkeerd) een in essentie gelijk resultaat zal geven. Tot slot is niet bestreden dat de vakman op grond van het effect bij muizen eenzelfde effect bij de mens plausibel zal achten.

MSD motiveert niet waarom Prioriteit I slechts zou zien op anti-PD-1-antilichamen die binden aan een extracellulair domein van PD-1 anders dan met een verwijzing naar de opvatting van de aanvraagafdeling van het EOB in de verleningsprocedure van een verwant octrooi, zonder weergave van de redenen voor deze opvatting. Deze stelling moet daarom, mede gezien de betwisting door Ono, als onvoldoende gemotiveerd worden verworpen.

Gezien het voorgaande is geen grond aanwezig Ono het beroep op Prioriteit I te ontzeggen. Prioriteit II hoeft dus niet te worden onderzocht.

Voor de beoordeling van de nieuwheid moet eerst worden vastgesteld wat het octrooi verstaat onder een “anti-PD-1-antilichaam” nu partijen daarover van mening verschillen.

Ono heeft de stelling dat hBAT en/of mBAT-1 aan PD-1 bindt, gemotiveerd betwist en die betwisting met testresultaten onderbouwd. Het is dus aan MSD deze stelling te bewijzen. Daarvoor is naar Nederlands procesrecht noodzakelijk dat zij de rechtbank door bewijsmiddelen van de juistheid van haar stelling overtuigt.

Uit de voorbeelden 25, 26 en 27 van WO 196 zou moeten blijken dat hBAT bindt aan B-cellen en geactiveerde T-cellen die PD-1 tot expressie brengen. Dat is uit de voorbeelden inderdaad op te maken. Daarmee is echter niet gezegd dat hBAT aan PD-1 bindt, aangezien hBAT ook aan een andere structuur aan het oppervlak van die B- en T-cellen kan binden. De presentatie van Curetech, de opmerking in het artikel van Bryan, het onder 2.14 geciteerde abstract en de onder 2.15 weergegeven presentatie overtuigen de rechtbank in elk geval niet dat hBAT aan PD-1 bindt omdat niet inzichtelijk is waarop de conclusies die daarin worden getrokken, zijn gebaseerd. Experimentele gegevens ontbreken of zijn (voor wat betreft de onder 2.15 weergegeven presentatie) niet nader toegelicht.

Voor zover MSD in dit verband tevens een beroep heeft willen doen op de door haar overgelegde producties 19c tot en met 19g (productie 19e ontbreekt) geldt ook daarvoor dat experimentele gegevens ontbreken, met uitzondering van het hiervoor onder 2.16 weergegeven experiment in productie 19f. Dit experiment laat het effect zien van CT-001 op de (relatieve) toename van het aantal gestimuleerde T-cellen. Ook uit dat experiment volgt echter niet noodzakelijk dat CT-011 bindt aan PD-1. MSD heeft voorts geen specifiek aanvullend bewijs aangeboden dat haar stelling verder zou kunnen onderbouwen. De stelling dat WO 196 en WO 795 een anti-PD-1-antilichaam openbaren, kan daarom niet worden aanvaard. Die publicaties zijn dus niet nieuwheidsschadelijk.

Conclusie 19 van WO 557 openbaart het gebruik van een middel dat het signaal via PD-1 remt (‘agent that inhibits signaling via PD-1’). Volgens MSD moet onder een dergelijk middel worden begrepen wat is vermeld in de beschrijving op pagina 4 regels 4 – 6 en in conclusie 8 van WO 557. Daarvan uitgaande worden vier mogelijkheden voor een agent genoemd: 1) een neutraliserend antilichaam dat PD-1 herkent (‘a blocking antibody that recognizes PD-1’), 2) een niet-activerende vorm van B7-4 (‘a non- activating form of B7-4’), 3) een antilichaam dat B7-4 herkent (‘an antibody that recognizes B7-4’), en 4) een oplosbare vorm van PD-1 (‘a soluble form of PD-1’). In conclusie 22 wordt dit middel vervolgens ingezet tegen een tumor, een neurologische aandoening of een immuunsuppressieve aandoening. De specifieke combinatie van de inzet van een anti-PD-1-antilichaam bij de behandeling van kanker vergt een selectie uit deze twee lijsten en wordt daarom niet duidelijk en ondubbelzinnig in conclusies 19 en 22 van WO 557 geopenbaard.

De rechtbank is het voorts eens met Ono dat het therapeutisch effect van het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam tegen kanker in WO 557 niet plausibel wordt gemaakt, ook niet door voorbeeld 18.

In voorbeeld 18 van WO 557 wordt een stof, aangeduid als B7-4Fc, gebruikt (door MSD aangeduid als PD-L1-Fc, een antilichaamfragment met daaraan PD-L1 gekoppeld). Ono trekt in twijfel of deze stof aan PD-1 bindt en zulks is door MSD niet aangetoond, zodat moet worden aangenomen dat dit niet het geval is. Voorbeeld 18 maakt al om die reden het therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam in de zin van het octrooi bij de behandeling van kanker niet aannemelijk.

Voorbeeld 18 van WO 557 betreft voorts een muismodel waarin het effect op de auto-immuunziekte EAE wordt onderzocht. MSD heeft de rechtbank niet overtuigd dat dit muismodel geschikt is om de effectiviteit van de stof bij de behandeling van kanker vast te stellen. Ter onderbouwing van haar standpunt heeft MSD verwezen naar Rosenberg e.a., in het bijzonder pagina 891 van hoofdstuk 25 zoals hiervoor weergegeven. Het EAE-muismodel is door Rosenberg e.a. echter kennelijk gebruikt, zoals MSD ook zelf constateert, om het effect van CTLA-4 op T-cel-activiteit vast te stellen. Bij het in het vervolg van het artikel beschreven onderzoek naar de effecten van de blokkade van CTLA-4 op tumoren zijn echter blijkens het artikel muismodellen gebruikt voor specifieke kankersoorten (dikke darmkanker, borstkanker, melanoom en adenocarcinoom).

In de jurisprudentie van de technische kamers van beroep van het EOB is aangenomen dat een document uit de stand van de techniek, in geval van zogenaamde medical use claims, alleen dan nieuwheidsschadelijk is, indien het therapeutisch effect dat daarin wordt geopenbaard plausibel is.7 Ook de oppositie-afdeling is hiervan bij de beoordeling van het octrooi uitgegaan.8 In haar dagvaarding heeft MSD niet aangevoerd dat deze jurisprudentie onjuist zou zijn. Dat deze jurisprudentie desondanks niet gevolgd zou moeten worden, is een geheel nieuw gezichtspunt dat door MSD pas bij pleidooi naar voren is gebracht.

Ono heeft kennelijk uit de Engelse procedure en het hoger beroep bij het EOB opgemaakt dat MSD zich mogelijk ook in deze procedure op het standpunt zou gaan stellen dat aan de stand van de techniek niet de eis mag worden gesteld dat het therapeutisch effect plausibel is. Zij heeft zich echter niet voorafgaand aan het pleidooi kunnen beraden over de door MSD voor haar standpunt aangevoerde argumenten en heeft daar dus ook niet naar behoren op kunnen reageren. Nu op dit punt geen behoorlijk debat tussen partijen heeft kunnen plaatsvinden moet, zoals door Ono is aangevoerd, aan deze nieuwe stelling van MSD voorbijgegaan worden.

Gezien het voorgaande moet het octrooi geacht worden nieuw te zijn ten opzichte van WO 557. Ook voor WO 499 geldt dat het geen experimentele gegevens bevat die het therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam in de zin van het octrooi bij de behandeling van kanker aannemelijk maakt, zodat het octrooi ook nieuw is ten opzichte van WO 499.

In haar motivering van het gestelde gebrek aan inventiviteit gaat MSD kennelijk uit van conclusie 1 van het octrooi, naar de rechtbank aanneemt omdat zij meent dat indien conclusie 1 niet inventief is, hetzelfde zou moeten gelden voor de overige conclusies. In het hiernavolgende zal de rechtbank eveneens uitgaan van conclusie 1.

De rechtbank verwerpt het standpunt van Ono dat WO 557 geen geschikt uitgangspunt zou zijn voor de beoordeling van de inventiviteit. WO 557 ziet op modulering van de immuunrespons, zowel up-regulering als down-regulering, door modulering van de interactie tussen PD-1 en B7-4 (PD-L1). WO 557 stelt dit mechanisme voor onder meer voor de behandeling van kanker. Dat WO 557 zich zowel bezighoudt met up-regulering als met down-regulering van de immuunrespons maakt dat document niet innerlijk tegenstrijdig zoals Ono stelt, zodat deze vermeende tegenstrijdigheid geen reden kan zijn WO 557 te verwerpen als uitgangspunt. Evenmin is van belang dat WO 557 geen nawerkbare beschrijving geeft voor specifiek het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam. De rechtbank acht WO 557 een reëel uitgangspunt voor de vakman die, zoals paragraaf [0001] van het octrooi het uitdrukt, een samenstelling wil verschaffen voor de behandeling van kanker door middel van het remmen van de door PD-1, PD-L1 of PD-L2 geïnduceerde immuunonderdrukkende signalen. In het midden kan blijven of WO 557 moet worden beschouwd als de meest nabije stand van de techniek omdat, zo dat niet het geval is, het octrooi ook ten opzichte van een in dat geval reëel, maar verder verwijderd uitgangspunt inventief dient te zijn.

Zoals hiervoor is overwogen, openbaart WO 557 niet duidelijk en ondubbelzinnig het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam voor de behandeling van kanker omdat dit een keuze uit (een combinatie van) twee lijsten zou inhouden (r.o. 5.17) terwijl voorts het therapeutisch effect van dat gebruik niet plausibel wordt gemaakt (r.o. 5.18 e.v.). WO 557 openbaart echter wel iedere afzonderlijke keuze uit ieder van deze twee lijsten. Voor zover hier relevant openbaart WO 557 dus het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat de signalering via PD-1 remt voor het up-reguleren van de immuunrespons (p. 4, r. 3 t/m 6, p. 9, regel 27 e.v en conclusie 8) enerzijds, en het gebruik van ‘een’ middel dat de signalering via PD-1 remt (p. 4, r. 30) voor de behandeling van een tumor (kanker) anderzijds (p.4, r. 36-37 en conclusies 19 en 22). In het eerste geval is het verschil met de conclusies van het octrooi gelegen in de keuze van kanker als de te behandelen aandoening, terwijl in het tweede geval het verschil is gelegen in de keuze van het middel waarmee kanker wordt behandeld. Het technische effect van beide maatregelen is gelijk, te weten de verkrijging van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker. In deze termen zal het objectieve technische probleem dan ook moeten worden gesteld.

Het door het octrooi in paragraaf [0011] geformuleerde probleem is te ruim omdat al in WO 557 (bijvoorbeeld in conclusie 1 en meer specifiek conclusie 8) middelen worden geopenbaard die de werking van PD-1 verhinderen en zo de immuunrespons moduleren. Deze probleemstelling ziet bovendien niet alleen op samenstellingen voor de behandeling van kanker, maar ook van infecties. De door MSD voorgestane formulering van het probleem (‘de daadwerkelijke realisatie van de in WO 557 gedane aanbeveling om een anti-PD-1-antilichaam te gebruiken voor de up-regulatie van de immuunrespons, in het bijzonder voor kankerbehandeling in vivo’) gaat er ten onrechte van uit dat de behandeling van kanker met anti-PD-1 antilichamen al met zoveel woorden in WO 557 is geopenbaard en kan dus ook niet worden aanvaard. Uitgaande van de hiervoor gesignaleerde verschillen en van de door het octrooi zelf geformuleerde probleemstelling moet het objectieve technische probleem in het licht van WO 557 veeleer worden omschreven als: kan een van de in conclusie 8 van WO 557 genoemde middelen (agents) die zorgen voor up-regulering van de immuunrespons worden ingezet voor de behandeling van kanker?

WO 557 reikt de vakman vier middelen aan die hij zou kunnen inzetten om kanker te bestrijden. Deze vier middelen zijn ieder voor zich in beginsel een voor de hand liggend voorwerp van nader onderzoek. De gedachte om een anti-PD-1-antilichaam nader te onderzoeken op zijn werkzaamheid bij kanker is dus voor de hand liggend. Een gedachte is echter nog geen uitvinding; een uitvinding is een praktische technische oplossing voor een technisch probleem. Inventiviteit ontbreekt pas als de vakman ‘tot de uitvinding zou komen’. Dat brengt logischerwijs mee dat de vakman de suggestie uit de stand van de techniek ook daadwerkelijk in de praktijk zou brengen (niet zou kunnen brengen). De vakman zal daartoe pas overgaan als hij een redelijke verwachting heeft dat dit in de praktijk brengen leidt tot de oplossing van het objectieve technische probleem, met andere woorden de vakman dient een redelijke verwachting van succes te hebben. Gelet hierop dient het betoog van MSD dat inventiviteit reeds ontbreekt vanwege de enkele omstandigheid dat geen vooroordeel bestaat tegen het volgen van het door WO 557 gesuggereerde gebruik van anti-PD-1-antilichamen tegen kanker te worden verworpen.

Volgens de rechtspraak van het EOB is de vereiste verwachting van succes aanwezig als de vakman, die niet creatief is, bij aanvang van een project vrij zeker is over de uitkomst (‘fairly confident’, T 386/94), en als hij het vooruitzicht heeft het beoogde doel binnen de gestelde tijd gemakkelijk te halen (‘readily achievable’, T 296/93). Anderzijds zal deze niet-creatieve vakman eventuele obstakels pas als daadwerkelijk probleem zien als een en ander is gebaseerd op feiten (T 207/94).

De stelling van MSD dat de vakman een redelijke verwachting van succes zou ontlenen aan Carter, Freeman, Latchman en/of Pardoll kan niet worden gedeeld.

Zoals MSD zelf aangeeft9 waren er op de prioriteitsdatum publicaties die modulering van de PD-1:PD-L (of L1)-pathway aanwezen als mogelijk middel tegen, onder meer, kanker. Zo suggereert Carter dat ingrijpen in de PD-1:PD-L-pathway mogelijk kan worden gebruikt tegen tumoren. Ook Latchman zegt met zoveel woorden: ‘Blocking the PD-1 pathway may enhance anti-tumor immunity’. De vakman wordt door deze publicaties inderdaad aangemoedigd verder onderzoek in deze richting te doen. De rechtbank ziet echter onvoldoende grond om aan te nemen dat de vakman aan deze publicaties een redelijke verwachting van succes mocht ontlenen. Die verwachting ligt evenmin besloten in Freeman, waaruit slechts is af te leiden dat de interactie tussen PD-L1 en PD-1 de immuunrespons kan afremmen en dat tumoren mogelijk PD-L1 gebruiken om een immuunrespons te voorkomen. Pardoll tot slot betreft een overzichtsartikel en bespreekt PD-1 als een interessant doel analoog aan CTLA-4. In dat verband wordt gerapporteerd dat een CTLA-4-antilichaam dat wordt toegediend tezamen met een GM-CSF-transduced tumour vaccin leidt tot regressie van tumoren. Ook aan dit artikel is geen verwachting van succes te ontlenen.

De vakman was bovendien inmiddels geconfronteerd met de resultaten van het onderzoek van Zuberek die de suggestie uit de stand van de techniek om de modulering van de PD-1:PD-L (of L1)-pathway te onderzoeken op werking tegen kanker had gevolgd middels in vivo muistests in een tumormodel, maar daarbij tot negatieve resultaten was gekomen. Dat deze resultaten niet gepubliceerd zijn omdat zij niet verifieerbaar zouden zijn, zoals MSD bij pleidooi heeft betoogd,10 is niet in te zien nu de database aangeeft dat het artikel was gepubliceerd in Blood in de uitgave van 16 november 2001. Het artikel zelf is door MSD niet overgelegd zodat haar speculaties over het niet verifieerbaar zijn van de testresultaten terzijde geschoven moeten worden. De vakman zou door de resultaten van Zuberek, zo hij aanvankelijk al enige verwachting zou hebben gehad, bepaald en op redelijke gronden zijn ontmoedigd.

MSD wijst verder op WO 730. Zij meent dat het document de hiervoor bedoelde redelijke verwachting van succes van de vakman verder zou ondersteunen. Het document beschrijft echter, evenals WO 557, niet het effect van de betreffende antilichamen op tumoren, in die zin dat het daaromtrent geen testresultaten bevat. De vakman vindt hierin dus geen grond voor een verwachting van succes.

De rechtbank is er tot slot niet van overtuigd dat de vakman een verwachting van succes zou ontlenen aan het CTLA-4-paradigma. In de literatuur op de prioriteitsdatum werd wel gewezen op overeenkomsten tussen PD-1 en CTLA-4, maar de stelling van MSD dat bekend was dat het remmend mechanisme van PD-1 vergelijkbaar is met dat van CTLA-4 gaat te ver. Ono merkt met verwijzing naar de hiervoor vermelde artikelen van bijvoorbeeld Sharp en Freeman, Özkaynak en Yamazaki terecht op dat daaruit is af te leiden dat in ieder geval in een deel van het vakgebied op de prioriteitsdatum over het werkingsmechanisme kennelijk onvoldoende duidelijkheid bestond.11 De vakman kon er dus niet redelijkerwijs van uit gaan dat een anti-PD-1-antilichaam eenzelfde therapeutische werking zou vertonen als een anti-CTLA-4-antilichaam.

De stelling dat bij de vakman een redelijke verwachting van succes bestond, wordt onderschreven door de door MSD overgelegde verklaring van de deskundige Van Elsas (productie 7 van MSD, pagina 41).12 Voor zover de daarin aangevoerde argumenten door MSD zijn overgenomen in haar processtukken, zijn deze hiervoor besproken en onvoldoende overtuigend bevonden.

Gezien het voorgaande faalt de inventiviteitsaanval uitgaande van WO 557.

Voor zover MSD uitgaat van Carter, Latchman, Freeman of Pardoll is het gebrek aan inventiviteit niet anders gemotiveerd dan dat voor deze documenten mutatis mutandis de redenering geldt die voor WO 557 geldt. Ook deze aanval strandt derhalve.

Nu hiervoor is geoordeeld dat Ono een terecht beroep doet op Prioriteit I, kan hetgeen is aangevoerd over WO 499 en Iwai onbesproken blijven.

In de jurisprudentie van de kamers van beroep van het EOB is aanvaard dat indien 1) de stand van de techniek de vakman in de richting van een bepaald nader onderzoek stuurt en 2) de vakman dat onderzoek door routine-experimenten kan uitvoeren aan de expectation of succes minder zware eisen gesteld moeten worden. Wanneer in een dergelijk geval de vakman niet een bepaalde verwachting heeft van het resultaat van de experimenten maar een neutrale try and see-houding aanneemt, is een reasonable expectation of success volgens deze jurisprudentie niet afwezig.13 Een dergelijke situatie doet zich hier echter niet voor omdat, zoals hiervoor is overwogen, de vakman door het onderzoek van Zuberek zou zijn ontmoedigd en daarin reden vond aan te nemen dat de uitvoering van zijn experimenten mogelijk niet tot een positief resultaat zou leiden.

Gezien het voorgaande moet het octrooi inventief worden geacht.

Bij de beoordeling van Prioriteit I is al geoordeeld dat voorbeelden en figuren 4 en 5, die eveneens zijn opgenomen in het octrooi, het therapeutisch effect voldoende plausibel maken. De stelling dat het technisch effect speculatief is gaat niet op. Nu MSD beroep doet op de nietigheid van het octrooi wegens niet-nawerkbaarheid, is het voorts aan MSD aan te tonen dat het antilichaam geen therapeutisch effect heeft bij vormen van kanker die geen PD-L1 tot expressie brengen. Het bewijs dat zij daartoe heeft overgelegd (producties EP62a en EP62b) heeft zij niet of nauwelijks toegelicht14 en zij is daar, nadat het door Ono met verwijzing naar een nader rapport van haar deskundige Blank was weersproken, niet meer op teruggekomen. MSD heeft volstaan met de opmerking dat de betreffende producties zouden laten zien dat bij patiënten met darmkanker, multiple myeloom en prostaatkanker geen objectieve respons is waargenomen waarmee zij, naar de rechtbank begrijpt, doelt op regressie van de tumor. De rechtbank acht dit onvoldoende om aan te nemen dat bij behandeling van deze patiënten geen enkel therapeutisch effect, zoals bijvoorbeeld het tot staan brengen van de tumorgroei, waarneembaar is. Evenmin heeft MSD concreet bewijs op dit punt aangeboden, zodat de stelling moet worden verworpen.

De rechtbank constateert met Ono dat MSD niet bestrijdt dat de vakman aan de hand van het octrooi en zijn algemene vakkennis in staat zou zijn een anti-PD-1-antilichaam te maken dat werkzaam is bij de behandeling van kanker. Voor de nawerkbaarheid van het octrooi is dat voldoende. Daarvoor is niet nodig dat de vakman in staat moet zijn ieder antilichaam te verkrijgen dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, zoals bedoeld in conclusie 1 van het octrooi. MSD lijkt hier uit het oog te verliezen dat het octrooi geen anti-PD-1-antilichamen als zodanig claimt maar slechts het gebruik daarvan in een geneesmiddel voor de behandeling van kanker.

Het octrooi moet derhalve nawerkbaar worden geacht.

De hulpverzoeken die Ono heeft ingediend voor het geval het octrooi niet ongewijzigd in stand zou kunnen blijven kunnen buiten beschouwing blijven nu er geen grond is voor vernietiging van het octrooi zoals verleend.

In conventie is de slotsom dat het Nederlandse deel van EP 878 ongewijzigd in stand blijft en de vorderingen van MSD zullen worden afgewezen.

In reconventie dient de rechtbank te beoordelen of MSD in Nederland inbreuk maakt op EP 878 door het onder het merk KEYTRUDA op de markt brengen van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker met pembrolizumab als werkzame stof (hierna: de inbreukmakende producten).

De hiervoor onder 2.21 weergegeven inhoud van het in de Verenigde Staten gebruikte product label en de SPC die MSD voor Europa heeft opgesteld, houden in dat 1) KEYTRUDA een antilichaam bevat dat bindt aan PD-1 en dat 2) daardoor de interactie van PD-1 met zijn liganden PD-L1 en PD-L2 wordt geblokkeerd. Ook MSD neemt in haar uiteenzetting van de achtergronden van het octrooi in de dagvaarding aan dat blokkering van deze wisselwerking het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt.15 In dit licht is niet in te zien waarom MSD meent dat er twijfel over kan bestaan dat binding van pembrolizumab aan PD-1 leidt tot remming van het immuunonderdrukkende signaal van PD-1. MSD suggereert dat voortschrijdend inzicht zou bestaan over de effecten van binding van pembrolizumab aan PD-1 maar geeft dat inzicht niet. Haar verweer op dit punt is niet geloofwaardig en dient als onvoldoende gemotiveerd te worden verworpen. Dat Ono, zoals MSD aanvoert, niet aantoont dat KEYTRUDA volgens hetzelfde mechanisme werkt als EP 878 is niet van belang.

MSD heeft, behalve met de hiervoor verworpen stellingen dat het octrooi ongeldig is en dat geen sprake is van inbreuk, geen verweer gevoerd tegen de vorderingen. MSD bestrijdt ook niet dat zij reeds met KEYTRUDA op de Nederlandse markt is. Daarmee staat de inbreuk vast en zijn de vorderingen in reconventie toewijsbaar met dien verstande dat de gevorderde verklaring voor recht slechts toewijsbaar is zoals in het dictum vermeld.

Partijen hebben, zoals hiervoor vermeld, ter zitting verklaard zowel in conventie als in reconventie over en weer af te zien van een proceskostenveroordeling, zodat op dit punt niet hoeft te worden beslist.