2 De feiten
2.1.
Swiss Pharma is een dochteronderneming van het in Polen gevestigde Pharmaceuticals Works Polpharma S.A. (hierna: Polpharma), een farmaceutisch bedrijf dat generieke geneesmiddelen fabriceert en verhandelt.
2.2.
Biogen is een farmaceutisch bedrijf dat zich bezighoudt met de ontwikkeling, productie en verhandeling van geneesmiddelen en therapieën voor de behandeling van serieuze neurologische, zeldzame ziekten en auto-immuunziekten. Zij heeft een breed portfolio met producten die helpen bij de behandeling van het hele spectrum van vormen van multiple sclerose (hierna ook: MS). Tot de producten die Biogen op de markt brengt, behoort een geneesmiddel met als werkzame stof natalizumab, een recombinant gehumaniseerd monoclonaal antilichaam tegen het celadhesiemolecuul integrine α4. Natalizumab is ook bekend onder de naam Antegren. Biogen biedt dit geneesmiddel aan onder de naam Tysabri®.
2.3.
Eind jaren ’90 van de vorige eeuw deden Biogen en Elan Corporation plc (hierna: Elan Corporation) onderzoek naar het gebruik van natalizumab als mogelijke behandelwijze voor MS.
2.4.
Eén van deze onderzoeken betrof een Fase II klinisch onderzoek onder leiding van N. Tubridy, MD. In dit onderzoek zijn aan 72 patiënten met een bepaald type MS - relapsing-remitting MS (RRMS) en primair progessieve MS (PPMS) - met een interval van vier weken twee intraveneuze injecties met een dosering van 3 mg/kg lichaamsgewicht natalizumab of met een placebo toegediend. De bevindingen van deze studie zijn beschreven in een artikel (N. Tubridy et al, “The effect of anti-α4 integrin antibody on brain lesion activity in MS”), dat in augustus 1999 is verschenen in het tijdschrift Neurology (53, pag. 466-472). De samenvatting (article abstract) van dit artikel luidt als volgt:
Objective: To determine the effect of humanized monoclonal antibody against α4 integrin (reactive with α4β1 integrin or very late antigen—4) on MRI lesion activity in MS).
Methods: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 72 patients with active relapsing-remitting and secondary progressive MS was performed. Each patient received two IV infusions of anti-α4 integrin antibody (natalizumab; Antegren) or placebo 4 weeks apart and was followed up for 24 weeks with serial MRI and clinical assessment.
Results: The treated group exhibited significantly fewer new active lesions (mean 1.8 versus 3.6 per patient) and new enhancing lesions (mean 1.6 versus 3.3 per patient) than the placebo group over the first 12 weeks. There was no significant difference in the number of new active or new enhancing lesions in the second 12 weeks of the study. The number of baseline-enhancing lesions (ie., lesions that enhanced on the baseline scan) that continued to enhance 4 weeks following the first treatment was not significantly different between the two groups. The number of patients with acute MS exacerbations was not significantly different in the two groups during the first 12 weeks (9 in the treated group versus 10 in placebo) but was higher in the treatment group in the second 12 weeks (14 versus 3; p 0.005). The study was not, however, designed to look definitivetly at the effect of treatment on relapse rate. Treatment was well tolerated.
Conclusions: Short-term treatment with monoclonal antibody against α4 integrin results in a significant reduction in the number of new active lesions on MRI. Further studies will be required to determine the longer term effect of this treatment on MRI and clinical outcomes.
2.5.
In de periode september 1999 – mei 2000 heeft onder leiding van prof. D.H. Miller (hierna ook: Miller) een (nader) Fase II klinisch onderzoek plaatsgevonden naar de effecten van een langer gebruik van natalizumab, gedurende 6 maanden, bij de behandeling van patiënten met relapsing-remitting en primair progressieve MS.
2.6.
Van 12 tot en met 15 september 2001 heeft in Dublin het 17e congres van de European Committee for Treatment & Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) plaatsgevonden. Op dit congres heeft Miller verslag gedaan van zijn onderzoek. Een samenvatting van zijn presentatie is gepubliceerd in een boek met samenvattingen van alle bijdragen aan het congres. Deze samenvatting (verder: ‘het Conference Abstract’) met de titel:“Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase II trial of Antegren™ (Natalizumab) in subjects with relapsing Multiple Sclerosis (MS)”, luidt als volgt:
Background: Adhesion of lymphocytes to endothelium plays a critical role in the trafficking of these cells into tissue. Antegren, a recombinant humanized monoclonal antibody, binds to a key alpha-4-integren, VLA-4 found on lymphocyte, and blocks its interaction with its receptor, VCAM-1 present on endothelium. A previous trial of Antegren in relapsing MS demonstrated that short term blockade of this pathway reduces new inflammatory lesions in the brain.
Aim: To assess the effect of six, monthly IV administrations of Antegren (3.0 or 6.0 mg/kg) vs placebo on brain lesion activity in patients with relapsing MS.
Patients and methods: 213 patients with relapsing MS were randomized to recieve either Antegren at 3 or 6 mg/kg or placebo IV every 4 weeks for 6 months followed by a 6 months safety follow-up. (…). T1 Gadolinium (Gd)-enhanced and T2-weighted imaging was performed pretreatment and every 4 weeks during the 6 month treatment period. The primary endpoint was the number of new Gd-lesions over the 6 month treatment period. Clinical measures included the number of relapses, EDSS, MSFC, and a global visual analogue measure of patient self-reported well-being.
Results: The patients in the three treatment groups were balanced for baseline demographic parameters; the mean age was 43,5 years, mean EEDS was 4.3 and 68% were relapsing-remitting and 32% secondary progressive. The mean number of new Gd-lesions was reduced by over 88% with Antegren compared to placebo; (p<0.0001). The reduction in Gd-lesions was apparent within 4 weeks of treatment. The proportion of relapse-free subjects was significantly higher in both Antegren treatment groups (=0.03). Antegren was well tolerated with a similar number of subjects experiencing treatment-emergent adverse events in each of the treatment groups. On a global measure of patient well-being, Antegren-treated patients felt significantly better compared to placebo (p=0.03).
Conclusion: Blockade of the VLA-4 pathway in MS with Antegren results in a rapid and profound reduction in new inflammatory lesions in the brain. Significant reductions in relapses were also observed. Repeated infusions of Antegren were safe and well tolerated. Pivotal studies with Antegren in MS were currently planned.
In januari 2003, na de prioriteitsdatum maar kort voor de aanvraagdatum van het hierna te bespreken Europees octrooi 1 485 127 B1, is de volledige publicatie van Miller (inclusief alle data) verschenen in The New England Journal of Medicine onder de titel ‘A controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis’.
2.7.
Op 15 september 2001 heeft Elan Corporation de tijdens het congres door Miller gepresenteerde resultaten ook naar buiten gebracht in een ‘Press Release’. Dit bericht (verder: ‘de press release’) houdt voor zover thans van belang het volgende in:
Biogen and Elan Present Promising Data for Antegren® (Natalizumab) in Multiple Sclerosis at Ectrims Congress.
Phase III Trials to Begin Soon
Antegren® (natalizumab), a humanized monoclonal antibody, demonstrated promising results on multiple endpoints in a Phase II study in multiple sclerosis (MS), according to data presented today at the annual meeting of the European Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Biogen, mc. (Nasdaq: BGEN) (“Biogen”) and Elan Corporation, plc (NYSE: ELN) (“Elan”) are collaborating on the development, manufacture and marketing of Antegren, one of the first in a new class of potential therapeutics discovered by Elan. Antegren, an alpha-4 integrin inhibitor was designed to prevent migration of infiammatory cells from blood vessels into tissues. This pathway was pioneered by both Elan and Biogen.
Elan conducted a Phase II, double-blind, placebo controlled trial of 213 MS patients at 26 sites in the US., Canada and the UK. Patients received either of two Antegren doses (3 mg/kg or 6 mg/kg) or placebo by intravenous infusion every 4 weeks for 6 months. Participants in the trial had either relapsing-remitting MS or secondary progressive MS.
The primary analysis was based on MRI scans and showed that patients treated with Antegren for 6 months had fewer new gadolinium-enhancing lesions than patients treated with placebo. In the placebo group (n=71), the cumulative mean number of new enhancing lesions during the treatment period was 9.6, whereas the Antegren 3 mg/kg group (n=68) had a mean of 0.6 new lesions and the Antegren 6 mg/kg group (n=74) had accumulated 1.2 new lesions during the same period.
“The robust effects of Antegren in reducing MRI activity is promising and suggest that the agent’s mechanism of action has potential as a new approach to treating MS. This will be investigated in further trials,” said David Miller, MD, professor of neurology, Institute of Neurology, London, United Kingdom.
Secondary endpoints in the study included the change in the MSFC (MS Functional Composite) and in the EDSS (Expanded Disability Status Score) over the treatment phase. There were no changes seen (in these parameters) in either the placebo or treatment groups over the 6 months of treatment. The number of MS relapses over the treatment period -- one of the pre-specified clinical endpoints in the trial --was also reduced, with 34 relapses in the placebo group compared to 19 in the Antegren 3 mg/kg group and 14 in the Antegren 6 mg/kg group.
Elan and Biogen are also studying the potential of Antegren in Crohn’s disease, a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract. Positive data from a Phase II trial in Crohn’s disease were presented in May at the annual meeting of the American Gastroenterological Association (…).
Based on the positive Phase II findings in MS and Crohn’s disease, the companies intend to move the unique compound into Phase III studies in both indications by the end of this year. (…).
2.8.
Op 18 december 2001 hebben Elan Corporation en Biogen een gezamenlijke persverklaring uitgegeven, waarvan de tekst voor zover relevant als volgt luidt:
Elan and Biogen begin phase III clinical trials of Antegren® (Natalizumab) in Multiple Sclerosis and Crohn's disease
Dublin, Ireland and Cambridge, MA, December 18, 2001 -- Elan Corporation, plc (NYSE: ELN) (“Elan”) and Biogen, Inc. (NASDAQ: BGEN) (“Biogen”) announced today that they have enrolled and dosed the first patients in their multi-center Phase III clinical trials of Antegren® (natalizumab) in multiple sclerosis (“MS”). Elan and Biogen expect to enroll and dose the first patients in their Phase III clinical trials for Crohn’s disease before year-end.
Biogen and Elan are collaborating on two trials in MS. The AFFIRM (Antegren safety and efficacy in relapsing-remitting MS) trial is a two year, randomized, multi-center, placebo-controlled, double blind study of approximately 900 patients, designed to determine whether Antegren is effective in slowing the rate of disability in MS and reducing the rate of clinical relapses. The second trial, known as SENTINEL (safety and efficacy of natalizumab in combination with Avonex® (Interferon beta-1a) in subjects with relapsing-remitting MS), is a two year, randomized, multi-center, placebo-controlled, double blind study of approximately 1,200 patients. The SENTINEL trial, which will be one of the largest conducted in MS, is designed to determine whether the treatment of MS with Antegren in combination with Avonex is more effective than Avonex treatment alone in slowing the rate of disability in MS and in reducing the rate of clinical relapses.
Elan and Biogen are also conducting two Phase III clinical trials in Crohn’s disease. The first Phase III trial, the largest to be conducted in Crohn’s disease, is a randomized, multi-center, placebo-controlled, double blind study of approximately 850 patients, which is designed to measure both the response and the ability to induce remission in patients at week 10 of administration of Antegren. The second randomized, multi-center, placebo controlled, double blind Phase III trial of approximately 300 patients is designed to evaluate the effect of Antegren on the duration of response and remission in patients with Crohn's disease
Compelling Data Seen in Phase II MS Trial
In September 2001, Biogen and Elan presented promising data from the Phase II trial of Antegren in MS at the annual meeting of the European Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis. This was a double blind, placebo-controlled trial of 213 patients who had relapsing forms of MS.
The primary analysis was based on magnetic resonance imaging (“MRI”) scans and showed that patients treated with Antegren for 6 months had fewer new gadolinium- enhancing lesions than patients treated with placebo. In the placebo group (n=71), the cumulative mean number of new enhancing lesions during the treatment period was 9.6, while the Antegren 3 mg/kg group (n=68) had a mean of 0.6 new lesions and the Antegren 6 mg/kg group (n=74) had accumulated 1.2 new lesions during the same period.
“The robust effects of Antegren in reducing MRI activity is promising and suggest that the agent’s mechanism of action has potential as a new approach to treating MS. This will be investigated in further trials,” said David Miller, M.D., Professor of Neurology, Institute of Neurology, London, United Kingdom.
The number of MS relapses over the treatment period, one of the pre-specified clinical endpoints in the trial, was also reduced, with 34 relapses in the placebo group compared to 19 in the Antegren 3 mg/kg group and 14 in the Antegren 6 mg/kg group.
(…)
Tolerability
Antegren was generally well tolerated by patients in both the MS and Crohn’s disease studies. The most common adverse events were headache, asthenia and urinary tract infections (in patients with MS) and headache and abdominal pain (in patients with Crohn’s disease). Certain adverse events occurred more commonly with Antegren compared to placebo, such as gastroenteritis, rash, urinary urgency, back pain and fever. Additionally, serious adverse events included infrequent hypersensitivity-like reactions.
Mechanism of Action
Antegren, the first of a revolutionary new class of compounds known as selective adhesion molecule inhibitors, is designed to selectively block immune cell adhesion to blood vessel walls and subsequent migration of lymphocytes into tissue. Antegren was discovered in Elan’s research facilities in South San Francisco, and both Elan and Biogen have pioneered research into this unique pathway. Antegren binds to the cell surface receptors known as alpha-4-beta-1 (VLA-4) and alpha-4-beta-7 integrins, which are believed to play an important role in the trafficking of mononuclear cells, such as lymphocytes, into sites of inflammation. Antegren may be useful in the treatment of a range of autoimmune diseases, in addition to MS and Crohn’s disease. The companies intend to pursue clinical studies of Antegren in other autoimmune diseases.
2.9.
Op 25 februari 2003 heeft Elan Pharmaceuticals, Inc. (hierna: Elan Pharmaceuticals) een Europees octrooi aangevraagd voor de “Administration of agents for the treatment of inflammation”. Bij deze aanvraag is de prioriteit ingeroepen van de Amerikaanse octrooiaanvragen US 60/360,134 van 25 februari 2002 (verder: US 134 of P1) en US 60/374,501 van 23 april 2002 (verder: US 501 of P2).
2.10.
Op 8 juni 2011 is aan Elan Pharmaceuticals op deze aanvraag het Europees octrooi 1 485 127 (verder: het octrooi of ‘EP 127’) verleend. Het octrooi geldt onder meer voor Duitsland, het Verenigd Koninkrijk en Nederland. Na verlening heeft Elan Pharmaceuticals het octrooi in juli 2013 overgedragen aan Biogen Idec International Holding Ltd, die het vervolgens in augustus 2013 heeft overgedragen aan Biogen. Daarmee is Biogen thans houdster van EP 127.
2.11.
De conclusies van EP 127 luiden als volgt:
1. Use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient.
2. The use of claim 1, wherein the chronic administration is for a period of at least 12 months.
3. The use of any of claims 1 – 2, wherein the agent binds to alpha-4 integrin dimers.
4. The use of any claims 1 – 3, wherein the alpha-4 integrin dimer is alpha-4 beta-1.
2.12.
In de onbestreden Nederlandse vertaling luiden deze conclusies als volgt:
1. Gebruik van een middel geselecteerd uit een antilichaam of een immunoloog actief fragment daarvan dat bindt met alfa-4 integrine of een dimeer omvattende alfa-4 integrine voor het bereiden van een chronisch toedienbare farmaceutische compositie voor het reduceren van chronische pathologische ontsteking veroorzaakt door multiple sclerose, waarbij het middel natalizumab is, teneinde twee maal per week of maandelijks te worden toegediend gedurende een periode van ten minste 6 maanden aan de patiënt in een hoeveelheid van 2 tot 8 mg/kg patiënt.
2. Gebruik volgens conclusie 1 waarbij de chronische toediening is voor een periode van tenminste 12 maanden.
3. Gebruik volgens één of meer van de conclusies 1 – 2 waarbij het middel bindt aan alpha-4 integrinedimeren.
4. Gebruik volgens één of meer van de conclusies 1 – 3 waarbij de alfa-4 integrinedimeer alfa-4 bèta-1 is.
2.13.
De beschrijving van EP 127 bevat onder meer de volgende paragrafen:
[0001] This invention relates generally to agents that specifically bind to and inhibit an integrin receptor comprising an alpha-4 (a4) subunit, and therapeutic uses of the same.
BACKGROUND OF THE INVENTION
[0002] Inflammation is a response of vascularized tissues to infection or injury and is affected by adhesion of leukocytes to the endothelial cells of blood vessels and their infiltration into the surrounding tissues. In normal inflammation, the infiltrating leukocytes release toxic mediators to kill invading organisms, phagocytize debris and dead cells, and play a role in tissue repair and the immune response. However, in pathological inflammation, infiltrating leukocytes are over-responsive and can cause serious or fatal damage. (….).
[0003] The integrins are a family of cell-surface glycoproteins involved in cell-adhesion, immune cell migration and activation. Alpha-4 integrin is expressed by all circulating leukocytes except neutrophils, and forms heterodimeric receptors in conjunction with either the beta1 or beta7 integrin subunits; both alpha-4 beta-1 (α4β1) and alpha-4 beta-7 (α4β7) dimers play a role in the migration of leukocytes across the vascular endothelium (….).
[0004] Specifically, alpha-4 beta-1 (also known as very late antigen-4 [VLA-4]), binds to vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) (…) which is expressed by the vascular endothelium at many sites of chronic inflammation (…).The alpha-4 beta-7 dimer interacts with mucosal addressin cell adhesion molecule (MAdCAM-1), and mediates homing of lymphocytes to the gut (…). Expression of MAdCAM-1 on the vascular endothelium is also increased at sites of inflammation in the intestinal tract of patients with inflammatory bowel disease (IBD) (…).
[0005] Adhesion molecules such as alpha-4 integrins are potential targets for therapeutic agents. For instance, the VLA-4 receptor, of which alpha-4 integrin is a subunit, is an important target because of its interaction with a ligand residing on brain endothelial cells. Diseases and conditions resulting from brain inflammation have particularly severe consequences. In another example, the alpha-4 beta 7 integrin dimer is an important target due to its involvement in lymphocyte homing and pathological inflammation in the gastrointestinal tract.
[0006] Alpha-4 beta-1 integrin is expressed on the extracellular surface of activated lymphocytes and monocytes, which have been implicated in the pathogenesis of acute inflammatory brain lesions and blood brain barrier (BBB) breakdown associated with multiple sclerosis (MS) (….). Agents against alpha-4 integrin have been tested for their anti-inflammatory potential both in vitro and in vivo animal models. (…) The in vitro experiments demonstrate that alpha-4 integrin antibodies block attachment of lymphocytes to brain endothelial cells. Experiments testing the effect of alpha-4 integrin antibodies on animals having an artificially induced condition simulating multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), have demonstrated that administration of anti-alpha-4 integrin antibodies prevents inflammation of the brain and subsequent paralysis in the animals. Collectively, these experiments identify anti-alpha-4 integrin antibodies as potentially useful therapeutic agents for treating multiple sclerosis and other inflammatory diseases and disorders.
[0008] The present invention provides use of an agent selected from an antibody or an immunologically active fragment thereof which bind to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin for preparing a chronically administerable pharmaceutical composition for reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient.
[0011] The invention features a dosage regime wherein repeated administration of an agent is provided to provide a level of alpha-4 integrin receptor saturation of 65-100% in a patient, thereby providing chronic suppression of pathalogical inflammation in the patient. In another specific embodiment, the agent is repeatedly administered to provide levels of at least about 75-100% in a patient. The agent in repeatedly administered to provide levels of at least about 80-100% in a patient.
[0012] A feature of the invention is that undesirable effects of pathalogical inflammation can be suppressed long-term in a patient, e.g., over a period of six months, one year, two years, or more.
[0014] A feature of the invention is that the dosage form provides lower levels of pathological inflammation over longer periods compared to a single dose.
BRIEF DESCRIPTIONS OF THE DRAWINGS
Fig. 1 is a line graph illustrating the cumulative mean number of new Gd-enhancing lesions in MS patients following dosing with natalizumab.
Fig. 2 shows the percentage of active scans at each time point during the natalizumab MS study. Active scans are those containing one or more new Gd-enhacing lesions.
(…)
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0030] The terms “treating”, and “treatment” and the like are used herin to generally mean obtaining a desired pharmacological and physiological effect. The effect may be prophylactic in terms of preventing or partially preventing a disease, symptom or condition thereof and/or may be therapeutic in terms of a partial or complete cure of a disease, condition, symptom or adverse effect attributed to the disease. The term “treatment” as used herein covers any treatment of a disease in a mammal, particularly a human, and includes: (a) preventing the disease from occuring in a subject which may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed as having it; (b) inhibiting the disease, i.e., arresting its development; or (c) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease and/or its symptoms or conditions. The disclosure is directed towards treating a patient’s suffering from disease related to pathological inflammation. The present invention is involved in preventing, inhibiting, or relieving adverse effects attributed to pathological inflammation over long periods of time and/or are such caused by the physiological responses to inappropriate inflammation present in a biological system over long periods of time.
[0031] The term “pathological inflammation” as used herein refers to an inappropriate and chronic inflammation associated with disorders including, but not limited to, asthma, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, transplant rejection, graft versus host disease, multiple sclerosis (especially to inhibit further demyelination), tumor metastasis, nephritis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia, chronic prostatitis, complications from sickle cell anemia, lupus erythematosus, and acute leukocyte mediated lung injury. Such inflammation is characterized by a heightened response of inflammatory cells, including infiltrating leukocytes. Over time, such pathological inflammation often results in damage to tissue in the region of inappropriate inflammation.
GENERAL ASPECTS OF THE INVENTION
[0033] The present invention is based on the surprising result that chronic administration of an emerging class of new compounds known as selective adhesion molecule inhibitors (SAMIs) is sufficient to provide the maintenance of chronic suppression of inflammation in disorders involving integrin dimers. Upon cessation of the repeated dosage regime, the suppression of the inflammation is reversed (see, e.g., Fig. 2). Previous treatments of inflammatory inhibitors have approached the dosage regimes quite differently, in the belief that the administration of an inflammatory inhibitor would cause a reaction of the body’s own response system, which would in turn lead to a recognition of the inflammation as pathalogical and a resulting chronic relief of the pathological inflammation. What the inventors have shown herein is that a chronic dosage regime is not only more effective than a short-term dosage regime, but in fact it is required to maintain the suppression of pathological inflammation. Thus, in order to realize some of the more important advantages of the invention, the levels of an anti-alpha-4 integrin agent need to be maintained over a number of months or even years.
[0034] The present invention is based on the results of a large, randomized, placebo-controlled trial of an anti-alpha-4 integrin antibody, natalizumab, in patients with relapsing MS or with moderate to severely active CD. Natalizumab is a recombinant, humanized, monoclonal antibody antagonist against alpha-4 integrin. Results from these two trials have shown that treatment with natalizumab improved the signs and symptoms of patients with MS.
[0036] The general concept of the invention relates to introducing relatively constant amounts of natalizumab to a patient’s circulatory system over a period of months or years. This chronic introduction of an agent that selectively binds to alpha-4 integrin or a dimer comprising alpha-4 integrin results in suppression of pathological inflammation being maintained at a constant level over a period of time. By maintaining therapeutic levels of an active agent for a period of time, pathological inflammation can be chronically suppressed in the patient.
[0038] The agent of the invention is the antibody natalizumab or immunologically active fragments thereof that selectively bind to an alpha-4 integrinor a dimer comprising alpha-4, such as alpha-4 beta-1.
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
[0042] The present disclosure also provides pharmaceutical compositions for the reduction of chronic pathological inflammation in a subject suspectible to such and/or suffering from a disorder associated with pathological inflammation.
[0044] For oral preparations, the agents can be used alone or in combination with appropriate additives to make tablets, powders, granules or capsules, for example, with conventional additives, such as lactose, mannitol, corn starch or potato starch; with binders, such as crystalline cellulose, cellulose derivatives, acacia, corn starch or gelatins; with desintegrators, such as corn starch, potato starch or sodium carboxymethylcellulose; with lubricants, such as talc or magnesium stearate; and if desired, with diluents, buffering agents, moistening agents, preservatives and flavoring agents.
[0045] When the agent is an antibody, the formulation is preferably administered in a parenteral dosage form. The preferred form depends on the intended mode of administration and therapeutic application. (…)
[0049] The agents can be utilized in aerosol formulation to be administered via inhalation or pulmonary delivery. The agents of the present invention can be formulated into pressurized acceptable propellants such as dichlorodifluoromethane, propane, nitrogen and the like.
CHRONIC ADMINISTRATION DOSAGE REGIMES
[0058] The chronic treatment regimes of the present invention provides anti-alpha-4 integrin agent at a level that will maintain sufficient receptor saturation to suppress pathological inflammation in a patient in need of such. The methods of the invention entail administration once per every two weeks or once a month to once every two months, with repeated dosings taking place over a period of at least six months, and more preferably for a year or longer. (…).
[0059] In the invention, the anti-alpha-4 agent is the humanized antibody, natalizumab, and the dosing is on a monthly basis. (…).
[0060] For antibody administration, each dosing injection is generally between 2.0 to 8.0 mg/kg. (…). A particularly preferred amount is a 3 mg per kg of patient per month of natalizumab or an immunologically active fragment equivalent thereof.
[0068] The controlled release formulations can be used to obtain a wide range of desirable effects. Particularly the formulations are useful in treating essentially any disease state or symptom that is treatable by long term administration of anti-inflammatories that target pathological inflammation.
[0069] The use of the antibody is in treating multiple sclerosis. Multiple sclerosis (MS) is a progressive neurological autoimmune disease (…). Multiple sclerosis is thought to be the result of a specific autoimmune reaction in which certain leukocytes attack and initiate the destruction of myelin, the insulating sheath covering nerve fibers. In an animal model for multiple sclerosis, murine monoclonal antibodies directed against alpha-4 beta-1 integrin have been shown to block the adhesion of leukocytes to the endothelium, and thus prevent inflammation of the central nervous system and subsequent paralysis in the animals.
[0077] The agents and pharmaceutical compositions discussed supra can be chronically administered for prophylactic and/or therapeutic treatments of the previously listed inflammatory disorders, including multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, organ or graft rejection and graft versus host disease. (…).
[0079] Effective dosage regimes of the compositions of the present invention, for the treatment of the above described conditions will vary depending upon many different factors, including means of administration, target site, physiological state of the patient, and other medicaments administered. Thus, treatment dosages will need to be titrated to optimize safety and efficacy. In general, each administration of the dosage will range from about 0.0001 to 100 mg/kg, and more usually 0.01 to 5 mg/kg of the host body weight. One preferred dosage regimen is 300 mg administered once per month for a period of at least 6 months, more preferably 12 months and perhaps over the course of several years. Another dosage regimen that is preferred is a 3 mg per kilogram of patient weight per month. Such a regimen may be preferable for pediatric or adolescent patients in need of therapy.
2.14.
De figuren 1 en 2 waarnaar in de beschrijving wordt verwezen zien er als volgt uit:
2.15.
Onder het kopje ‘Examples’ geeft EP 127 vervolgens één voorbeeld (Example 1), waarin een studie wordt beschreven waarbij het effect van zes intraveneuze infusies van natalizumab met een 28-dagen interval op de activiteit van laesies in de hersenen wordt vergeleken met placebo bij twee verschillende doses, 3 of 6 mg natalizumab/kg lichaamsgewicht. Niet in geschil is dat dit de studie van Miller betreft. Deze beschrijving luidt voor zover hier van belang als volgt:
CONTROLLED TRIAL OF NATALIZUMAB IN RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS
[0105] Twenty-six clinical centers in the United States, Canada, and the United Kingdom enrolled 213 patients from September 1999 until May 2000. (…).
[0106] Eligible subjects were required to be aged 18 through 65 years, with Poser criteria defined clinically or laboratory supported definite MS, either relapsing-remitting or secondary progressive, (…), a history of at least two relapses within the previous two years, a base-line Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS) (…) between 2 and 6.5, and a minimum of three lesions on T2-weighted brain MRI. Patients were excluded if they received immunosuppressive or immunomodulating treatments within the past 3 months, or experienced a relapse, or received systemic corticosteroids within the past 30 days.
Study Design and Randomization
[0107] Patients were randomly assigned to one of three treatment groups: 3 mg/kg natalizumab, 6 mg/kg natalizumab, or placebo according to a computer-generated block randomization schedule. Patients received six intravenous infusions at 28-day intervals and then had six months of safety follow-up. The investigator, all other study personnel, and patients were blinded to treatment assignment.
Study Procedures and Endpoints
[0108] Unenhanced proton density T2-weighted and Gd-enhanced T1-weighted MRI brain scans were obtained during the screening phase (month -1), immediately before each treatment (month 0-5), and one month after the last treatment (month 6). Follow-up MRI scans were obtained at months 9 and 12. (…)
[0109] The prospective primary outcome measure was the number of new Gd-enhancing lesions over the 6-month treatment period, defined as the period following the first infusion to one month after the last infusion. Other MRI parameters evaluated included: the number of persistent Gd-enhancing lesions (enhancing lesions that had also enhanced on the previous monthly scan); the volume of Gd-enhancing lesions (measured by a semiautomated local thresholding method); (…) the number of new active lesions (i.e., new Gd enhancing lesions plus new or enlarging, non-enhancing T2 lesions); and the number of active scans (i.e., containing one or more new Gd- enhancing lesions).
[0118] Patients in the placebo group exhibited an average of 9.6 new Gd-enhancing lesions during the six-month treatment period. The corresponding values in the groups receiving natalizumab were 0.7 for the 3 mg/kg group (P<0.0001) and 1.1 for the 6 mg/kg group (P<0.0001)(see Table 2). This difference constituted a 93% and an 88% reduction in new Gd-enhancing lesions in the 3 mg/kg and 6 mg/kg groups, respectively. A difference between treatment groups compared with placebo was apparent after the first infusion (Fig. 1).
[0119] There was a significant and marked reduction in the cumulative number of persistent enhancing lesions, new active lesions, total volume of enhancing lesions, and percentage of active scans from months 1-6 (Table 2; Fig. 2).
2.16.
De beschrijving van het prioriteitsdocument US 134 (P1), dat eveneens is getiteld “Administration of agents for the treatment of inflammation”, luidt voor zover hier relevant als volgt:
[0001] This invention relates generally to agents that specifically bind to and inhibit an integrin receptor comprising an alpha-4 subunit, and therapeutic uses of the same.
[0008] The present invention provides methods of chronically reducing pathologic inflammation in a patient via the chronic administration of an agent that selectively binds to alpha-4 integrin. (…).
(…)
[0038] The term “pathological inflammation” as used herein refers to an inappropriate and chronic inflammation associated with disorders including, but not limited to, asthma, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, transplant rejection, graft versus host disease, tumor metastasis, nephritis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia, and acute leukocyte mediated lung injury. Such inflammation is characterized by an hightenend responseinfiltrating leukocytes are over-responsive Over time, such pathological inflammation often results in damage to tissue in the region of inappropriate inflammation.
GENERAL ASPECTS OF THE INVENTION
[0039] The present invention is based on the surprising result that chronic administration of an emerging class of new compounds known as selective adhesion molecule inhibitors (SAMIs) is sufficient to provide the maintenance of chronic suppression of inflammation in disorders involving integrin dimers. Upon cessation of the repeated dosage regime, the suppression of the inflammation is reversed (see, e.g., Fig. 2). Previous treatments of inflammatory inhibitors have approached the dosage regimes quite differently, in the belief that the administration of an inflammatory inhibitor would cause a reaction of the body’s own response system, which would in turn lead to a recognition of the inflammation as pathological and a resulting chronic relief of the pathological inflammation. What the inventors have shown herein is that a chronic dosage regime is not only more effective than a short-term dosage regime, but in fact it is required to maintain the suppression of pathological inflammation. Thus, in order to realize some of the more important advantages of the invention, the levels of an anti-alpha4 agent need to be maintained over a number of months or even years.
[0040] The present invention is based on the results of a large, randomized, placebo-controlled trial of an anti-alpha-4 antibody, natalizumab, in patients with relapsing MS or with moderate to severely active CD. Natalizumab is a recombinant, humanized, monoclonal antibody antagonist against alpha-4 integrin. Results from these two trials have shown that treatment with natalizumab improved the signs and symptoms of patients with MS and CD.
[0094] The controlled release formulations of the present invention can be used to obtain a wide range of desirable effects. Particularly the formulations of the invention are useful in treating essentially any disease state or sympton which is treatable by long term administration of antiinflammatories that target pathiological inflammation.
[0095] The invention also provides methods of treatment that exploit the ability of anti-alpha-4 integrin agents to block alpha-4-dependent interactions. The alpha-4-dependent interaction with the VCAM-1 ligand on endothelial cells is an early event in many inflammatory responses, including those of the central nervous system. Undesired diseases and conditions resulting from inflammation and having acute and/or chronic clinical exacerbations include multiple sclerosis (…), meningitis, encephalitis, stroke, other cerebral trauma’s, inflammatory bowel disease including ulcerative colitis and Crohn’s disease (…), rheumatoid arthritis (…), asthma (…) and acute juvenile onset diabetes (Type 1) (…), AIDS dementia (…); atherosclerosis (…), nephritis (…), retinitis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia and acute leukocyte-mediated lung injury such as occurs in adult respiratory distress syndrome.
[0096] Inflammatory bowel disease is a collective term for two similar diseases referred to as Crohn’s disease and ulcerative colitis. (…). Lymphocytes and macrophages are numerous in lesions of inflammatory bowel disease and may contribute to inflammatory injury.
[0097] Asthma is a disease (…)
[0098] Artherosclerosis is a disease of arteries (e.g., coronary, carotid, aorta and iliac). The basic lesion, the atheroma, consists of a raised focal plaque (…). Macrophages and leukocytes are recruited to atheromas and contribute to inflammatory injury.
[0099] Rheumatoid arthritis is a chronic, relapsing inflammatory disease that primarily causes impairment and destruction of joints. Rheumatoid arthritis usually first affects the small joints of the hand and feet but then may involved the wrists, elbows, ankles and knees. The arthritis results from interaction of synovial cells with leukocytes that infiltrate from the circulation into the synovial lining of joints. (…)
[0100] Another indication for chronic dosage of anti alpha-4 agent is in treatment of organ or graft rejection. (…).
[0101] A related use for anti alpha-4 agensts is in modulating the immune response involved in “graft versus host” disease (GVHD). (…).
[0102] A further use of anti alpha-4 agents of the invention is inhibiting tumor metastasis. Several tumor cells have been reported to express alpha-4 integrin and antibodies to alpha-4 integrin heve been reported to block adhesion of such cells to endothelial cells. (…).
[0103] A further use of the anti alpha-4 agents is in treating multiple sclerosis. Multiple sclerosis is a progressive neurological autoimmune disease that affects an estimated 250,000 to 350,000 people in the United States. Multiple sclerosis is thought to be a the result of a specific autoimmune reaction in which certain leukocytes attack and initiate the destruction of myelin, the insulating sheath covering nerve fibers. In an animal model for multiple sclerosis, murine monclonal antibodies directed against alpha-4 beta-1 integrin have been shown to block the adhesion of leukocytes to the endothelium, and thus prevent inflammation of the central nervous system and subsequent paralysis in the animals.
[0107] The anti alpha-4 agents of the invention can be used with effective amounts of other therapeutic agents against acute and chronic inflammation. (…).
2.17.
Swiss Pharma wenst de Nederlandse markt te betreden met een biosimilar van natalizumab. Om die reden heeft (de advocaat van) Polpharma zich bij brief van 19 oktober 2015 tot Biogen gewend. In deze brief heeft Polpharma zich op het standpunt gesteld dat EP 127 ten onrechte is verleend en Biogen verzocht het Nederlandse deel van dit octrooi vrijwillig op te geven dan wel toe te zeggen dit deel van het octrooi niet tegen haar en tegen de met haar verbonden verbonden vennootschappen te zullen handhaven. Biogen heeft dit geweigerd. Bij brief van haar advocaat van 22 december 2015 heeft zij daarin ook jegens Swiss Pharma volhard.
2.18.
In Duitsland is Swiss Pharma tegen Biogen een procedure begonnen waarin zij de nietigheid van het Duitse deel van EP 127 heeft ingeroepen. In deze procedure zal naar verwachting in januari 2018 een mondelinge behandeling plaatsvinden.
2.19.
Polpharma heeft Biogen ook aangeschreven met betrekking tot het Verenigd Koninkrijk. Voor dit deel van EP 127 heeft Biogen zich wel bereid getoond toe te zeggen dat zij het octrooi niet zal handhaven jegens Polpharma en Swiss Pharma.
4 De beoordeling
bevoegdheid
4.1.
Op grond van het bepaalde in artikel 24 aanhef en onder 4 EEX II-Vo1 jo. artikel 80 lid 1 onder a Rijksoctrooiwet 1995 is deze rechtbank internationaal en bij uitsluiting bevoegd om kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 127.
de technische achtergrond van het octrooi
4.2.
Centraal in deze procedure staat (de technologie rond) de behandeling van de multiple sclerose, een chronische aandoening van het centrale zenuwstelsel die kan leiden tot visuele, motorische en sensorische uitval.
4.3.
MS wordt veroorzaakt door een ontsteking van de myelineschede, een omhulsel rondom de uitlopers (axonen) van zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg. De myelineschede raakt hierdoor beschadigd (demyelinisatie). De plaatsen waar de ontsteking zich openbaart, worden leasies genoemd. Deze leasies kunnen ertoe leiden dat de impulsgeleiding in de zenuw niet goed meer functioneert en zo ontstaan de symptomen die kenmerkend zijn voor MS (motorische en zintuiglijke problemen). De ontsteking in een leasie verdwijnt na verloop van tijd, maar kan opnieuw terugkeren. Het ziekteverloop van MS wordt gekarakteriseerd door het telkens ontstaan van nieuwe ontstekingen, waardoor nieuwe leasies ontstaan en het opnieuw ontsteken van reeds bestaande leasies. De symptomen van MS zijn gewoonlijk niet constant aanwezig, maar kennen actieve en passieve periodes. Na een periode van symptomen (relapse) volgt in de regel een periode van herstel (remission), waarin de myelineschede tenminste gedeeltelijk wordt hersteld. Ter plaatse kunnen dan wel littekens achterblijven die hard aanvoelen, die in medische termen ook wel worden aangeduid als sclerae (sclerosis). Op termijn kan de myelineschede volledig verdwijnen (demyelinisatie) en kan het betreffende neuron afsterven.
4.4.
In de medische wetenschap worden vier typen van MS onderscheiden: Clinically Isolated Syndrome (CIS), Relapsing-remitting MS (RRMS), Primary progressive MS (PPMS) en Secondairy progressive MS (SPMS). De hiervoor genoemde onderzoeken van Tubridy en Miller waren gericht op patiënten met de tweede en vierde vorm, RRMS en SPMS. RRMS is de meest voorkomende verschijning en wordt gekenmerkt door duidelijk gedefinieerde aanvallen van nieuwe of bestaande symptomen, gevolgd door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. Bij SPMS is aanvankelijk sprake van een relapsing-remitting verloop. Na verloop van tijd gaat dit echter over in een progressieve verslechtering van neurologische functies.
4.5.
De oorzaken en progressie van MS worden nog altijd niet goed begrepen. Met betrekking tot het onderliggend mechanisme wordt aangenomen dat de ziekte begint met een aantasting door een ontsteking van de bloed-hersen barrière (BHB)2, die de hersenen beschermt tegen cellen en stoffen in de bloedsomloop. Als gevolg van deze aantasting kunnen (T-)lymfocyten (ook wel T-cellen), afweercellen die onderdeel zijn van het immuunsysteem, de BHB passeren en in het brein terecht komen. De theorie is dat de lymfocyten daar vervolgens een immunologische reactie veroorzaken die leidt tot de eerdergenoemde ontstekingen in de myelineschede. MS wordt om die reden gezien als een auto-immuunziekte.
4.6.
Hieronder is een grafische weergave opgenomen van de manier waarop lymfocyten de BHB passeren. De BHB is daarop aangeduid als endothelial cell (endotheelcel):
4.7.
Een belangrijke rol bij dit doorbreken van de BHB spelen zogeheten α4-integrines, celadhesiemoleculen die zich op het oppervlak van (geactiveerde) lymfocyten bevinden. Deze α4-integrines binden zich aan de zogeheten vascular cell adhesion molecules-1 (VCAM-1), die zich op plaatsen waar de BHB is beschadigd door ontsteking, op de wand van de endotheelcellen bevinden. Hierdoor kunnen de lymfocyten zich aan de BHB hechten en daar doorheen slippen.
4.8.
Van natalizumab, een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam, is bekend dat het zich richt tegen het celadhesiemolecuul integrine α4, in het bijzonder tegen het type α4β1. Dit type staat ook wel bekend als ‘Very Late Antigen 4’ (VLA-4). Natalizumab bindt aan de α4-integrines, waardoor de lymfocyten zich niet meer aan de wand van de endotheelcellen kunnen hechten en door de BHB heen kunnen slippen. Natalizumab is daarmee in de eerste plaats een blokker of ‘inhibitor’. Grafisch kan deze werking van natalizumab als volgt worden weergegeven:
4.9.
Het belangrijkste hulpmiddel bij het diagnosticeren en het volgen van het verloop van MS zijn MRI-scans. MRI is een niet-invasieve manier om lichaamsdelen, waaronder de hersenen, in kaart te brengen. Daarbij wordt gebruik gemaakt van magnetische velden en geluidsgolven. Kort gezegd worden bij deze techniek met een magnetisch veld de protonen in de waterkernen in het te onderzoeken weefsel uitgelijnd, waarna deze uitlijning door de introductie van externe radiofrequentie-energie wordt verstoord. Hierna treden verschillende relaxatieprocessen op waarbij de protonen weer terugkeren naar hun oorspronkelijk stand. Gemeten wordt onder meer de hoeveelheid radiofrequentie-energie die tijdens zo’n relaxatieproces vrijkomt en de relaxatietijd. Computerprogramma’s vertalen de verkregen gegevens naar dwarsdoorsnede beelden van (het water in) het weefsel.
4.10.
Van belang is dat kan worden gekeken naar twee verschillende relaxatietijden, te weten T1 (de zgn. longitudinale relaxatietijd) en T2 (de zgn. transversale relaxatietijd). Afhankelijk daarvan worden de opnames aangeduid als ‘T1-weighted scans’ respectievelijk ‘T2-weighted scans’. Deze scans geven verschillende beelden en informatie.
4.11.
Voor zover thans van belang komt het erop neer dat T1-weighted scans gebieden van actieve ontsteking laten zien. Dit kunnen nieuw gevormde laesies zijn, maar ook nieuwe ontsteking (herontsteking) in een al bestaande laesie. T1 scans kunnen worden versterkt (‘enhanced’) door de patiënt intraveneus een contrastvloeistof, gadolinium (Gd), toe te dienen. Dergelijke scans worden aangeduid als ‘T1 gadolinium (‘Gd’) enhanced scans’, terwijl laesies die op dergelijke scans zichtbaar zijn ook wel worden aangeduid als ‘enhancing (lesions)’.
4.12.
Een T2-weighted scan geeft een ander en breder beeld. Een dergelijke scan toont (in de vorm van lichte stippen) de totale hoeveelheid pathologieën in het onderzochte gebied. Toegespitst op MS kunnen dit zijn (1) actieve laesies die ook op een T1 of een T1 Gd enhanced scan voorkomen, (2) actieve laesies die niet op een T1 of een T1 Gd enhanced scan te zien zijn en (3) inactieve oude (bestaande) laesies. Een T2 scan heeft een lage specificiteit zodat op basis van alleen de scan zelf niet kan worden gezegd om wat voor laesie het gaat. Het geeft slechts een beeld van de totale ‘lesion load’.
4.13.
Of EP 127 een beroep kan doen op prioriteit op basis van P1, zoals Biogen stelt maar Swiss Pharma betwist, kan in deze procedure in het midden blijven. Hierna zal blijken dat het octrooi, ook als aangenomen zou worden dat de prioriteit geldig is (en de volledige publicatie van Miller (vgl. 2.6. slot) – waarover tussen partijen in confesso is dat het alle conclusies van EP 127 volledig anticipeert – in dat geval als niet-tijdige stand van de techniek buiten beschouwing dient te blijven), nietig is. Alle kenmerken van conclusies 1, 3 en 4 worden namelijk ook geopenbaard in het (wél tijdige want vóór de prioriteitsdatum geopenbaarde) Conference Abstract (vgl. 2.6.) en conclusie 2 wordt niet inventief bevonden.
4.14.
Om te beoordelen of het octrooi wordt geanticipeerd door het Conference Abstract en of het voldoende uitvingshoogte heeft, dient, nu partijen daarover bepaald van mening verschillen en op dit punt uitgebreid is gedebateerd, eerst te worden gekeken naar de beschermingsomvang van EP 127. Deze omvang wordt op grond van artikel 69 van het Verdrag inzake de verlening van Europese Octrooien (Europees Octrooiverdrag – EOV) bepaald door de conclusies, waarbij de beschrijving en de tekeningen dienen tot uitleg van die conclusies. Daarbij dient op grond van artikel 1 van het Protocol inzake de uitleg van artikel 69 EOV het midden te worden gehouden tussen een uitleg die de beschermingsomvang uitsluitend bepaalt aan de hand van de letterlijke tekst van de conclusies en een uitleg waarbij de conclusies alleen als richtlijn dienen en waarbij de bescherming zich uitstrekt tot datgene wat de octrooihouder volgens de gemiddelde vakman heeft willen beschermen. Daarbij mag, zoals Swiss Pharma ook heeft gedaan, ook het verleningsdossier worden betrokken, waarbij geldt dat onduidelijkheden die het gevolg zijn van een onzorgvuldige formulering van het octrooischrift, in beginsel voor risico van de octrooihouder behoren te komen.3
4.15.
Bij de uitleg van de conclusies komt het er uiteindelijk steeds op aan hoe de gemiddelde vakman deze zou lezen. Biogen heeft niet weersproken dat de gemiddelde vakman in deze zaak wordt gevormd door een team, bestaande uit een clinicus met expertise op het gebied van MS en MS behandelmethodes, van antilichamen en hun klinische toepassing, van klinisch onderzoek en het bepalen van correcte doseringswijzen.
4.16.
Tegen deze achtergrond overweegt de rechtbank op dit punt als volgt.
4.17.
Zoals overwogen, was natalizumab en de werking daarvan op de prioriteitsdatum reeds bekend. Ook was op die datum bekend dat natalizumab vanwege die werking kon worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met MS. Het octrooi claimt dit ook niet, maar claimt (op basis van het Fase II-onderzoek van Miller) in de vorm van een second medical use-claim een specifiek doseringsregime voor deze behandeling. Volgens conclusie 1 van EP 127 is dit doseringsregime gericht op “reducing chronic pathological inflammation caused by multiple sclerosis wherein the agent is natalizumab to be administered every two weeks or monthly for a period of at least 6 months to the patient in an amount of 2 to 8 mg/kg patient”.
4.18.
Het debat tussen partijen heeft zich toegespitst op de uitleg van het in conclusie 1 van EP 127 opgenomen begrip ‘chronical pathological inflammation’. Volgens Biogen is voor de vakman duidelijk dat dit begrip verwijst naar het soort ontsteking binnen MS zelf, d.w.z. een species van MS. Bij MS dient volgens haar namelijk onderscheid te worden gemaakt tussen acute ontstekingen en acute laesies enerzijds en chronische laesies anderzijds. Naarmate MS vordert, ontstaan er in de hersenen nieuwe actieve ontstekingen, die worden aangeduid als acute ontstekingen en acute laesies. Na enige tijd neemt de ontsteking af en wordt de laesie inactief. De ziekte is echter niet uit die laesie verdwenen. Oudere laesies kunnen opnieuw ontstoken raken en kunnen daarnaast, zelfs als er op een MRI geen ontstekingsactiviteit meetbaar is, doorgaan met groeien. Dit zijn volgens haar chronische laesies. Het octrooi ziet specifiek op het effect van het geclaimde doseringsregime op deze oude, minder actieve (i.t.t. nieuwe actieve) laesies, aldus Biogen. Bij pleidooi heeft Biogen deze laesies, die zij in de conclusie van antwoord consequent ‘oude laesies’ noemde, voor het eerst aangeduid als ‘pre-existing’ of ‘persistant lesions’.
4.19.
Swiss Pharma bestrijdt deze lezing. Zij wijst erop dat EP 127 nergens spreekt over ‘oude laesies’. Raadpleging van het verleningsdossier, waaronder de prioriteitsdocumenten en de oorspronkelijke aanvrage, leert volgens Swiss Pharma bovendien dat het aanvankelijk ging om een behandelings-regime voor een breed spectrum aan chronische ontstekingsziekten, waaronder MS, en dat dit in het octrooi vervolgens is teruggebracht tot specifiek MS (‘chronic pathological inflammation caused by MS’). MS wordt in het octrooi derhalve gepresenteerd als een species van het genus ‘chronic pathological inflammation’. Voor de vakman is dan ook duidelijk dat EP 127 ziet op het behandelen van MS waarbij ontstekingen worden verminderd en niet op de behandeling van een specifieke soort ontstekingen binnen MS.
4.20.
Anders dan Biogen betoogt, volgt de door haar bepleite uitleg voor de gemiddelde vakman niet aanstonds uit conclusie 1, ook niet in het licht van de beschrijving en de bijbehorende figuren. De definitie die de beschrijving van EP 127 in par. [0031] van de term ‘pathological inflammation’ geeft (vgl. 2.13.), schept op dit punt geen duidelijkheid (want noemt een groot aantal ontstekingsziekten waarvan MS er één is – wat veeleer de juistheid van de uitleg van Swiss Pharma van conclusie 1 lijkt te staven), zeker niet nu de effecten van het octrooi, afgaande op de kopjes boven de figuren 1 en 2, lijken te zijn gelegen in een afname van het aantal ‘new (gd-) enhancing lesions’, derhalve nieuwe (ten opzichte van de vorige MRI-scans) actieve ontstekingen. De rechtbank wijst er daarbij op dat Biogen nota bene aanvankelijk (vgl. randnummer 13 van haar CvA) zelf ook heeft betoogd dat de effecten van de uitvinding worden geïllustreerd door figuur 2 van EP 127 als ‘new enhacing leasions’.
4.21.
Van het verleningsdossier zijn door partijen alleen de prioriteitsdocumenten P1 en P2 in het geding gebracht. Deze documenten zijn voor zover thans van belang (vrijwel) gelijkluidend, zodat de rechtbank verder uit zal gaan van P1, dat volgens de in par. [0008] weergegeven samenvatting van de uitvinding‘methods of chronically reducing pathologic inflammation in a patient via the chronic administration of an agent that selectively binds to alpha-4 integrin’ betreft. Het begrip ‘pathological inflammation’ wordt daarbij in par. [0038] gedefinieerd als een ‘inappropriate and chronic inflammation’ die kenmerkend is voor een groot aantal met name genoemde ontstekingsziekten. Onder het kopje ‘therapeutic indications’ wordt in de par. [0095] tot en met [0107] vervolgens een opsomming gegeven van een groot aantal ‘undesired diseases and conditions resulting from inflammation’, waaronder MS. De in het prioriteitsdocument geclaimde uitvinding betreft daarmee onmiskenbaar een methode voor de behandeling van chronical pathological inflammation bij een breed scala aan ontstekingsziekten en aandoeningen (waaronder MS), die blijkens par. [0095] gemeen hebben dat daaraan een ‘alpha-4 dependent interaction with the VCAM-1 ligand on endothelial cells’ ten grondslag ligt. Swiss Pharma heeft voorts onweersproken gesteld dat ook de oorspronkelijke aanvrage WO 03/72040 zag op een brede klasse van ontstekingszieken waarvan MS alleen maar een species was. Conclusie 1 van de oorspronkelijke aanvrage was gericht op ‘a method of chronically reducing pathological inflammation in a patient in need thereof comprising chronically administering an agent to the patient that inhibits alpha-4 integrin or inhibits a dimer comprising alpha-4 integrin in a therapeutically active amount’ en pas in afhankelijke conclusie 13 wordt specifiek MS geclaimd.4
4.22.
Vanuit dit vertrekpunt zal de vakman de conclusies van EP 127 naar het oordeel van de rechtbank aldus begrijpen dat de uitvinding daarin vervolgens beperkt wordt tot een species van dat genus, te weten chronical pathological inflammation caused by multiple sclerosis. Daartoe valt te wijzen op de volgende paragrafen waarin de gemiddelde vakman de systematiek van de prioriteitsdocumenten en de oorspronkelijke aanvrage terug vindt:
- in par. [0031] van EP 127 wordt de term pathological inflammation gedefinieerd. Daarbij wordt (net als in par. [0038] van het prioriteitsdocument) een groot aantal ontstekingsziekten genoemd, die alle worden gekenmerkt (associated) door ‘an inappropriate and chronic inflammation’. Als één van die ontstekingsziekten wordt MS genoemd;
- Nadat in par. [0002] van EP 127 eerst een uitleg is gegeven van wat ontstekingsziekten zijn en een onderscheid wordt gemaakt tussen ‘normal inflammation’ en ‘pathological inflammation’, worden in par. [0006] diverse experimenten met α4-β1-integrine beschreven. Vervolgens wordt vermeld: ‘Collectively, these experiments identify anti-alpha-4 integrin antibodies as potentially useful therapeutic agents for treating multiple sclerosis and other inflammatory diseases and disorders.’ Ook hier wordt MS derhalve geduid als een species van het genus pathalogical inflammation;
- Ook in par. [0068] (onder het kopje ‘Therapeutic Indications’) wordt eerst weer gesproken over pathologische infectieziekten in het algemeen, waarna het gebruik van het antilichaam in par. [0069] van de beschrijving wordt toegespitst op MS;
- Ook par. [0077] laat de gemiddelde vakman zien dat MS als een species van het genus pathological inflammation moet worden begrepen als wederom wordt gesproken over ‘the previously listed inflammatory disorders, including multiple sclerosis’ waarna een aantal andere ontstekingsziekten wordt genoemd.
4.23.
Daar komt nog bij dat nergens in de beschrijving van EP 127, ook niet in par. [0033] waar de term ‘chronic’ (in de context van de chronische, langdurige toediening van een nieuwe klasse van verbindingen voor de onderdrukking van ontstekingsziekten, waaronder MS) voor het eerst wordt genoemd, met zoveel woorden het door Biogen naar voren gebrachte onderscheid tussen acute (nieuwe) laesies en chronische (oude) laesies wordt gemaakt. Uitgaande van de uitleg die Biogen verdedigt, zou dit wel voor de hand hebben gelegen.
4.24.
Gevraagd naar een vindplaats in het octrooi die haar uitleg zou kunnen ondersteunen, heeft Biogen nog wel gewezen op par. [0109] die gaat over de toelichting op de trial uit example 1, in het bijzonder op de zesde regel, waar wordt gesproken over ‘new or enlarging, non-enhancing T2-lesions’. Hoewel zij daartoe door de rechtbank is uitgenodigd, heeft Biogen echter niet steekhoudend kunnen onderbouwen dat en waarom een ‘enlarging, non-enhancing T2 lesion’ niet ook gewoon een laesie is die veroorzaakt/vergroot wordt door een pathologische ontsteking. Dat het niet per se een ontsteking hoeft te zijn maar dat het bij een enlarged T2 lesion ook kan gaan om een andere vorm van ‘ziekte-progressie in de lesion’, zoals Biogen nog heeft gesteld, is evenmin gemotiveerd onderbouwd en ook overigens niet begrijpelijk.
4.25.
Op basis van dit alles is de rechtbank van oordeel dat de uitleg die Biogen aan het octrooi geeft niet juist kan zijn, althans, als die uitleg voor een ogenblik zou worden gevolgd, dat er sprake is van onduidelijkheden die het gevolg zijn van een onzorgvuldige formulering van het octrooischrift en voor risico van de octrooihouder behoren te komen. Deze uitleg wordt dan ook verworpen. Tabel 2 van example 1, waarop Biogen ook nog een beroep heeft gedaan, maakt dat niet anders, waarbij nog wordt opgemerkt dat de daarin genoemde waarden van MRI-ontstekingsactiviteit nagenoeg gelijk zijn aan die van de new active lesions. Met Swiss Pharma is de rechtbank van oordeel dat de gemiddelde vakman het begrip ‘chronic pathological inflammation’ in conclusie 1 zal begrijpen als een chronische pathologische ontsteking veroorzaakt door (‘caused by’) MS, in de zin van een steeds terugkerende/voortdurende ontsteking die typerend is voor een chronische aandoening als MS en leidt tot demyelinisatie en dus niet, zoals Biogen voorstaat, als een specifieke soort ontsteking binnen MS.
4.26.
Uitgaande van deze uitleg is de rechtbank van oordeel dat het Conference Abstract (vgl. 2.6.) nieuwheidsschadelijk is voor de conclusies 1, 3 en 4. In dit document worden immers de onderzoeksresultaten beschreven die op 15 september 2001 op het 17e ECTRIMS congres in Dublin door Miller werden gepresenteerd. Er wordt beschreven dat in dit onderzoek 213 patiënten met RRMS of SPMS gerandomiseerd werden over drie groepen die 3mg/kg of 6 mg/kg natalizumab kregen, of placebo gevolgd door een follow-up van 6 maanden. Dat in het Conference Abstract niet met zoveel woorden wordt gesproken over ‘chronic pathological inflammation’ kan Biogen niet baten, nu MS, zoals hiervoor werd overwogen, in het licht van het octrooi als een dergelijke ontsteking moet worden gezien. Biogen heeft verder ook niet bestreden dat de kenmerken van conclusies 3 en 4 uitgaande van de uitleg van conclusie 1 in de hiervoor beschreven zin in het abstract zijn geopenbaard. De conclusies 1, 3 en 4 zijn derhalve niet nieuw en daarmee nietig.
4.27.
Tussen partijen is niet in geschil dat het in conclusie 2 geopenbaarde kenmerk van een ‘period of at least 12 months’ niet in het Conference Abstract wordt geopenbaard. Met Swiss Pharma is de rechtbank echter van oordeel dat deze conclusie de vereiste uitvindingshoogte ontbeert omdat het voor de vakman, uitgaande van de in het Conference Abstract geopenbaarde stand van de techniek en zijn algemene vakkennis, voor de hand lag om bij de chronische, ongeneeslijke ziekte MS de duur van de behandeling te verlengen van 6 tot 12 maanden. De rechtbank acht daarbij van belang dat in het Conference Abstract, anders dan in de publicatie van Tubridy (vgl. 2.4.) wellicht nog het geval was, geen twijfels meer worden geuit over het gedurende langere tijd toedienen van van natalizumab, waarbij nog komt dat in de in 2.7. genoemde press release van dezelfde datum reeds Fase III (vervolg)studies worden aangekondigd. Deze studies (AFFIRM en SENTINEL) zijn blijkens een kort daarop uitgegeven tweede press release van 18 december 2001 (vgl. 2.8.), derhalve van ruim vóór de prioriteitsdatum, waarin de studies in nog meer detail worden beschreven, toen van start gegaan (‘Elan and Biogen announced today that they have enrolled and dosed patients in their multi-center Phase III clinical trials of Antegren® (natalizumab) in multiple sclerosis (“MS”).’)
4.28.
Conclusie 2 kan derhalve niet in stand blijven wegens gebrek aan inventiviteit. De rechtbank merkt daarbij op dat de rechter bij de beantwoording van de vraag of een uitvinding al dan niet behoort tot de stand van de techniek of daaruit op voor de hand liggende wijze voortvloeit, niet gehouden is daarbij steeds de zogeheten ‘problem-and-solution-approach’ toe te passen5.
4.29.
Slotsom uit al het voorgaande is dat de conclusies 1, 3 en 4 nietig zijn wegens gebrek aan nieuwheid en dat conclusie 2 sneuvelt wegens gebrek aan inventiviteit. Dit betekent dat de onder (1) van het petitum gevorderde vernietiging van het Nederlandse deel van EP 127 zal worden toegewezen.
4.30.
Ten aanzien van de onder (2) gevorderde proceskostenveroordeling overweegt de rechtbank als volgt. Bij pleidooi is gebleken dat partijen het erover eens zijn dat de ingestelde nietigheidsvordering valt aan te merken als een vooruitgeschoven inbreukverweer waarop artikel 1019h Rv van toepassing is. De rechtbank zal zich hierbij aansluiten. Voorts is gebleken dat partijen het erover eens zijn dat in deze zaak een bedrag van € 200.000,- als redelijk en evenredig in de zin van artikel 1019h Rv is te achten. De rechtbank zal zich ook hierbij aansluiten. Als de in het ongelijk gestelde partij zal Biogen worden veroordeeld dit bedrag aan Swiss Pharma te voldoen.
.jpg?width=50&height=55)
.jpg?width=50&height=55)
