Uitspraken

De internationale bevoegdheid van deze rechtbank om van de vorderingen van Novartis kennis te nemen, is mede gelet op het hierna te bespreken nietigheidsverweer en nu de dagvaarding is uitgebracht vóór 10 januari 2015, gebaseerd op artikel 64 EVEX3 jo. artikel 5 lid 3 jo. artikel 22 lid 4 van Verordening (EG) 44/2001 van de Raad betreffende de rechterlijke bevoegdheden, de erkenning en de tenuitvoerlegging van beslissingen in burgerlijke en handelszaken (hierna: EEX-Vo Oud), respectievelijk op artikel 2 jo. artikel 22 lid 4 EEX-Vo Oud. De relatieve bevoegdheid van de rechtbank volgt uit artikel 80 lid 2 onder a van de Rijksoctrooiwet 1995 (hierna: ROW). Overigens is Alvogen c.s. verschenen zonder de bevoegdheid van de rechtbank te bestrijden.

Novartis heeft desgevraagd bij pleidooi aangegeven er de voorkeur aan te geven dat de rechtbank de procedure niet schorst als bedoeld in artikel 83 lid 4 ROW 1995 in afwachting van een definitieve beslissing in de aanhangige oppositieprocedure. Alvogen c.s. heeft aangegeven geen bezwaar te hebben tegen een schorsing. Gelet op het standpunt van Novartis en meewegende dat tegen de beslissing van de oppositie afdeling van het EOB hoger beroep bij de technische kamer van beroep is ingesteld, zodat het nog geruime tijd kan duren alvorens in de oppositieprocedure definitief omtrent de geldigheid is beslist, zal de rechtbank in dit geval geen gebruik maken van haar discretionaire bevoegdheid om de behandeling van de zaak te schorsen.

De volgende beschrijving van de technische achtergrond van EP 219 is ontleend aan de wederzijds niet bestreden uiteenzettingen van partijen en overigens niet in geschil.

De ziekte van Alzheimer is een degeneratieve en uiteindelijk fatale aandoening. Er is geen genezing voor de ziekte van Alzheimer. Behandeling is gericht op het verminderen van symptomen en het vertragen van de progressie van de ziekte.

Dementie - één van de bekende symptomen van de ziekte van Alzheimer - komt voort uit een gereduceerde activiteit van cholinergische neuronen. Neuronen zijn de cellen in het menselijk zenuwstelsel die informatie tussen cellen sturen en verwerken (via synapsen) door neurotransmitters. Acetylcholine (hierna: ACh) is zo'n neurotransmitter. Degeneratie van cholinergische neuronen lijdt tot een verlies van ACh in de hersenen. Dit raakt aan, onder andere, de cognitieve vaardigheden van een patiënt.

Acetylcholine esterase (hierna: AChE) is een enzym dat ACh in inactieve moleculen choline en een acetaat-groep afbreekt. Om de concentratie ACh in de hersenen van patiënten die aan milde tot gematigde dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer of Parkinson lijden te verhogen, kunnen AChE remmers worden toegediend. Bij patiënten met dementie kan hierdoor het geheugenverlies minder ernstig worden. Rivastigmine is zo’n AChE remmer.

Rivastigmine is aanwezig in vrije base vorm in de pleister formuleringen (TTS) en in de vorm van het waterstoftartraat-zout in de orale doseringsvormen.

Toediening van rivastigmine kan leiden tot behoorlijke bijwerkingen zoals misselijkheid en overgeven.

Gelet hierop werd op de prioriteitsdatum bij de behandeling een therapeutisch niet effectieve aanvangsdosis rivastigmine aan de patiënt toegediend. Deze therapeutisch niet effectieve aanvangsdosering had tot doel dat het lichaam van de patiënt zich kon aanpassen aan de medicatie, hetgeen helpt bijwerkingen te voorkomen. De dosis werd vervolgens stapsgewijs verhoogd tot de hoogst getolereerde dosering, welke patiënt afhankelijk is. Als een volgende dosering resulteerde in onaanvaardbare bijwerkingen werd de dosering verlaagd. Dit proces van het geleidelijk aanpassen van de dosering wordt titratie genoemd.

De concentratie werkzame stof in het bloedplasma van een patiënt wordt uitgedrukt in zowel een piekconcentratie in het bloedplasma uitgedrukt in Tmax (de tijd tot de maximale concentratie) en in Cmax (de maximale concentratie op Tmax) als in een hoeveelheid werkzame stof in het bloedplasma van de patiënt gedurende een bepaalde tijdseenheid na toediening. Dit laatste wordt uitgedrukt als een AUC in de eerste x uur (Area Under the Curve in the first x hours). Om een gewenst therapeutisch effect te hebben dient in het algemeen de concentratie van de werkzame stof in het bloedplasma boven een bepaald minimum te liggen (de MEC, minimale effectieve concentratie) en om dat niveau voor langere tijd te behouden zal de Cmax in een onmiddellijke afgifte formulering substantieel boven de MEC moeten liggen. Hierna is ter illustratie een grafiek opgenomen afkomstig uit het rapport van Alvogen’s deskundige Rue (productie GP30). De grafiek laat een geneesmiddel zien met een Tmax van ongeveer 2 uur, een Cmax van ongeveer 1500 mg/ml en een MEC van 200 mg/ml. In het voorbeeld blijft de Cmax gedurende 10 uur boven de MEC liggen. De AUC is het gebied dat ligt onder de curve.

Het meest verstrekkende verweer van Alvogen c.s. is dat zij geen inbreuk maakt omdat EP 219 ongeldig is. Zij voert daartoe aan dat EP 219 ongeoorloofde toegevoegde materie bevat, niet nawerkbaar is, niet nieuw is en niet inventief is.

Volgens Novartis openbaart EP 219 (behalve een TTS met een siliconen hechtlaag voor verbeterde kleefkracht) een TTS doseringsregime voor het toedienen van rivastigmine voor de behandeling van dementie of de ziekte van Alzheimer aan de hand van een aanvangsdosis. De doelstelling van de uitvinding zoals geopenbaard in het octrooi is volgens Novartis om te voorzien in een behandeling met rivastigmine met een verbeterde therapietrouw en veiligheid terwijl de behandeling door de patiënt ook beter kan worden verdragen. Dit wordt bereikt door middel van het doseringsregime met een inventieve aanvangsdosis zoals gedefinieerd in de enige conclusie van het octrooi waarmee de patiënt met een kortere titratieperiode uitkomt bij de voor hem therapeutisch effectieve dosering, aldus nog steeds Novartis. De aanvangsdosering volgens de uitvinding is al een therapeutisch effectieve dosis.

Novartis verdeelt conclusie 1, de enige conclusie van EP 219, in de volgende kenmerken: a) rivastigmine, b) voor toepassing in een werkwijze voor het voorkomen, behandelen of vertragen van de progressie van dementie of de ziekte van Alzheimer, c) waarbij rivastigmine wordt toegediend door een TTS, d) en de aanvangsdosis die is van een referentiepleister. Conclusie 1 ziet volgens Novartis op een aanvangsdosering die bioequivalent is aan de dosering afgegeven door de referentiepleister. De samenstelling van de referentiepleister die is opgenomen in conclusie 1 komt overeen met TTS#2 uit voorbeeld IV van EP 219. Een TTS of pleister met dezelfde aanvangsdosis als de referentiepleister valt onder de beschermingsomvang van conclusie 1 ook als die TTS of pleister een andere structurele samenstelling heeft dan de referentiepleister zoals opgenomen in conclusie 1. Dit komt tot uitdrukking in de tekst van conclusie 1 ‘the starting dose is that of a’, aldus Novartis (hierna ook: de ruime lezing).

Conclusie 1 van EP 219 is, uitgaande van de ruime lezing die Novartis bepleit, naar het oordeel van de rechtbank nietig wegens gebrek aan inventiviteit. Die ruime lezing wordt weliswaar door Alvogen c.s. betwist (zij meent dat conclusie 1 uitsluitend een doseringsregime onder bescherming stelt met een aanvangsdosering die wordt afgegeven door een TTS met de samenstelling, maat en dosis zoals beschreven in de conclusie), maar zij heeft haar inventiviteitsaanval wel (tevens) aan de hand daarvan ingericht.

Partijen zijn het niet eens over de vraag wat de betekenis is van de term ‘aanvangsdosis’. De rechtbank gaat er in het navolgende veronderstellenderwijs vanuit dat de term ‘aanvangsdosis’ de betekenis heeft die Novartis bepleit, namelijk dat dit de initiële dosis werkzame stof is die wordt toegediend bij de aanvang van de behandeling van de patiënt. Bij een TTS gaat het dan om de initiële dosis werkzame stof die bij aanvang van de behandeling middels de TTS wordt afgegeven aan de patiënt, zo begrijpt de rechtbank. De ‘geladen dosis’ is de hoeveelheid werkzame stof aanwezig in de TTS. De ‘aanvangsdosis’ verschilt van de ‘geladen dosis’ omdat bij een TTS niet alle werkzame stof daadwerkelijk wordt afgegeven aan de patiënt.

Dat de uitvinding volgens EP 219 op een voor de hand liggende wijze uit de stand van de techniek voortvloeit4, zal hierna aan de hand van de problem solution approach (hierna: PSA) worden toegelicht, welk hulpmiddel ook beide partijen in hun argumentatie hanteren.

De rechtbank is met Novartis van oordeel dat de gemiddelde vakman niet slechts een formuleringsdeskundige is, maar dat het gaat om een team bestaande uit een clinicus en een formuleringsdeskundige. De clinicus heeft verstand van farmacokinetiek en behandelt patiënten die lijden aan dementie of de ziekte van Alzheimer. De clinicus is in staat om effectiviteit en bijwerkingen van een therapie voor dementie of de ziekte van Alzheimer, in het bijzonder een doseringsregime, te herkennen. De formuleringsdeskundige is in staat een TTS te maken (vgl. paragraaf 9 pleitnota Novartis).

De rechtbank stelt voorop dat als meest nabije stand van de techniek die publicatie wordt genomen die de combinatie van kenmerken toont die het meest geschikte uitgangspunt oplevert (most promising springboard) in de richting van een voor de hand liggende ontwikkeling naar de geclaimde uitvinding. Het moet bij deze selectie gaan om hetzelfde of een nauw verwant technisch gebied en hetzelfde doel als dat van de geclaimde uitvinding. Dat deze meest nabije stand van de techniek op zichzelf met gebruikmaking van kennis van de uitvinding wordt gevonden, is inherent aan de PSA.

De rechtbank volgt Alvogen c.s. in haar stelling dat US 938 (zie 2.11) de meest nabije stand van de techniek is. Alvogen c.s. heeft onweersproken gesteld dat transdermale therapeutische systemen met rivastigmine voor gebruik in de behandeling van dementie of de ziekte van Alzheimer al bekend waren vóór de prioriteitsdatum, waaronder in US 938. Voorts heeft Alvogen c.s. onweersproken gesteld dat US 938 leert dat rivastigmine als werkzame stof (‘Compound A’ genoemd - zie par. [0001]) nuttig is voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (par. [0002]), dat transdermaal toegediende rivastigmine goed wordt getolereerd bij een dosering van 36 mg (par. [0075]) en dat de verdraagbaarheid van het actieve ingrediënt door de patiënt bij gebruik van een TTS beter is in vergelijking tot het orale doseringsregime (par. [0077]). In par. [0075] beschrijft US 938 voorts dat de TTS een oppervlakte kan hebben van 1 tot 80 cm² en gedurende 1-7 dagen kan worden gedragen. Ook niet weersproken is de stelling van Alvogen c.s. dat de TTS in US 938 dezelfde structurele samenstelling heeft, inclusief siliconen hechtlaag voor verbeterde kleefkracht, als de TTS#2 zoals gedefinieerd in conclusie 1 van EP 219. Die samenstelling volgt (onder meer) uit voorbeeld 4 van US 938 die ziet op een TTS van 10 cm² met exact dezelfde gewichtsverhoudingen en samenstelling als TTS#2 van 5 cm² uit EP 219. Gelet hierop biedt US 938 naar het oordeel van de rechtbank het meest veelbelovende uitgangspunt om tot de in het octrooi geclaimde aanvangsdosis volgens de referentiepleister met de samenstelling van TTS#2 te komen.

De rechtbank verwerpt de stelling van Novartis, die zij inneemt met verwijzing naar haar deskundige prof. dr. Fahr , dat de orale Exelon capsule (zie 2.6) de meest nabije stand van de techniek is. Ook als juist is dat op de prioriteitsdatum een behandeling met orale Exelon capsules de enige vorm van rivastigmine behandeling was waarvoor een handelsvergunning was verleend en waarvan een klinisch beproefde dosering bekend was, is het daarmee nog niet de publicatie met de meeste zelfde kenmerken als EP 219. Behalve dat, zoals hiervoor aangegeven, US 938 een transdermaal therapeutisch systeem openbaart en daarmee de meest veelbelovende springplank voor de vakman is voor een ontwikkeling die zou leiden tot de uitvinding, wordt in par. [0077] van US 938 ook verwezen naar een oraal doseringsregime met een aanvangsdosis van 1,5 mg tweemaal daags dat overeenkomt met het doseringsregime als vermeld in de Exelon SmPC (zie 2.7). US 938 bevat derhalve ook alle technische kenmerken van de door Novartis bepleite meest nabije stand van de techniek.

Uitgaande van het in US 938 geopenbaarde transdermale therapeutische systeem als meest nabije stand van de techniek is de verschilmaatregel de aanvangsdosering van EP 219. Het technisch effect van die maatregel is dat de aanvangsdosis al therapeutische werking heeft, maar ook een acceptabel niveau van bijwerkingen. Hierdoor zijn minder titratiestappen nodig om tot de optimale en veilige dosis te komen terwijl de patiënt sneller effect merkt en de behandeling beter volhoudt. In EP 219 staat dit ook als doel van de uitvinding beschreven in paragrafen [0003], [0006], [0021] en [0022].

Het objectieve technische probleem dat met de uitvinding wordt opgelost, kan worden geformuleerd als hoe de patiënt versneld in te stellen op voor hem/haar goed te verdragen en veilige dosering voor een behandeling met rivastigmine.

Gesteld voor het zojuist geformuleerde probleem verschaft US 938 de gemiddelde vakman naar het oordeel van de rechtbank een aanwijzing (pointer) op grond waarvan hij op de prioriteitsdatum zonder inventieve denkarbeid zou (‘would’ - not ‘could’) komen tot de aanvangsdosering van EP 219.

In par. [0076] van US 938 staat dat de keuze voor de juiste maat en dosering voor behandeling met een TTS wordt gemaakt door toepassing van ‘routine bioavailability tests’ waarmee bloedwaarden worden vergeleken op aanwezigheid van rivastigmine na gebruik van enerzijds een TTS volgens US 938 en anderzijds na orale toediening van een therapeutisch effectieve dosis rivastigmine. De vakman wordt dus op het spoor gezet om rivastigmine (i) middels een TTS zoals geopenbaard in US 938 en (ii) uitgaande van een oraal therapeutisch effectieve dosis, toe te dienen en dan door middel van het toepassen van routine tests (van de aanwezigheid van rivastigmine in het bloed) de bloedwaarden te vergelijken om te komen tot een dosering voor een TTS behandeling met rivastigmine. Dat het hierbij inderdaad gaat om routine tests waarmee de geladen dosis en (daarmee) de maat kunnen worden bepaald, is door Novartis niet weersproken.

US 938 verschaft de vakman informatie over structuur en samenstelling van een TTS. Zo volgt uit par. [0075] dat een TTS verschillende formaten kan hebben (van 1 tot 80 cm², bij voorkeur 10 cm2). In voorbeeld 4 van US 938 is de samenstelling opgenomen van een TTS van 10 cm² met een geladen dosis van 18 mg. Dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum in staat was om TTS-en te maken met eenzelfde samenstelling maar een andere maat en andere geladen dosis is niet in geschil.

US 938 verschaft de vakman ook informatie over de toe te dienen dosis. In par. [0075] staat dat een TTS met een geladen dosis rivastigmine van 36 mg waarvan 12 mg wordt afgegeven goed wordt verdragen. Uit par. [0077] van US 938 kent de gemiddelde vakman het orale doseringsregime dat aanvangt bij tweemaal daags 1,5 mg (oftewel 3 mg per dag) en via titratie kan worden opgevoerd tot tweemaal daags 3 mg, 4,5 mg of 6 mg (of te wel daags 6, 9 of 12 mg). Het behoorde tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman dat een behandeling met rivastigmine gelet op de bijwerkingen altijd een titratieschema kende en dat die titratie aanving met een startdosering. Uit de Exelon SmPC, waarmee de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum volgens Novartis ook bekend was, weet hij dat bij een oraal doseringsregime wordt aangevangen met een dosis van tweemaal daags 1,5 mg die niet therapeutisch effectief is en dat de opvolgende doses wel therapeutisch effectief zijn.

Vervolgens leest de vakman in par. [0077] van US 938: “Tolerability is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg were absorbed in 24 hours”. De vakman weet op basis van zijn algemene vakkennis dat een korte titratieprocedure en het gebruik van een therapeutisch effectieve aanvangsdosis wenselijk zijn. Novartis heeft onvoldoende gemotiveerd weersproken dat die twee uitgangspunten de therapietrouw bevorderen, omdat ze de toepassing vereenvoudigen en de patiënt direct de gunstige werking van de therapie ervaart. De bijwerkingen van rivastigmine zijn vervelend maar niet zeer gevaarlijk voor patiënten, zodat de vakman bij het testen op zoek zal gaan naar een aanvangsdosering die het optimum biedt tussen therapeutische werking en een acceptabel niveau van bijwerkingen. De hiervoor geciteerde zin in par. [0077] die, in vergelijking met het doseringsschema bij oraal toe te dienen rivastigmine, een hoge, goed verdraagbare dosering na titratie openbaart, zal hem daarom aansporen om bij de voorgestelde routine bioavailability tests te testen of het mogelijk is een hogere aanvangsdosering voor de TTS te gebruiken dan voor orale toediening is vermeld. Gelet op de voordelen die een therapeutische dosis bevat, zal hij daarbij onderzoeken of een therapeutisch effectieve aanvangsdosis ook nog een acceptabel niveau van bijwerkingen kent. De rechtbank verwerpt dan ook de stelling van Novartis dat de vakman - par. [0076] lezende - op zoek zou gaan naar een aanvangsdosering voor een TTS die overeenstemt met de niet-therapeutisch effectieve aanvangsdosis van het orale doseringsregime.

Anders dan Novartis (in het verlengde van haar deskundige Fahr ) stelt, zullen de EMA Guidelines de vakman niet weerhouden om bij het ‘routine’ testen de therapeutisch effectieve orale dosering van 6 mg daags te testen. Novartis heeft in dat kader gewezen op het voorschrift in de EMA Guidelines dat “the marketed immediate release product of the same active substance should serve as the reference product”. Alvogen c.s. heeft vervolgens onweersproken aangevoerd dat uit die regel niet volgt dat geen andere doses mogen worden gehanteerd. Dat volgt uit EMA Guidelines regels 281-283 waarin staat dat andere “sterktes” voor de transdermale doseringsvorm toelaatbaar zijn mits zulks (uit een oogpunt van veiligheid ter voorkoming van medicatie-fouten) duidelijk wordt vermeld in de SmPC, de patiëntenbijsluiter en de etikettering van het TTS product. Ook de EMA Guidelines zullen de vakman derhalve niet weerhouden te testen op de therapeutisch effectieve aanvangsdosis die bioequivalent is aan een orale dosis van 6 mg rivastigmine per dag, de laagste therapeutisch effectieve dosis bij oraal toe te dienen rivastigmine. Datzelfde geldt voor de door Novartis – eerst bij pleidooi – aangehaalde passage in de publicatie van Desai (productie EP26v, p. 573) welke passage eindigt (hetgeen Novartis gemakshalve achterwege laat in haar citaat) met de aanbeveling: “It is recommended that patients should receive the highest tolerated dosage.” Gezien die aanbeveling zal de vakman er niet van worden weerhouden te testen wat die highest tolerated dosage bij een aanvangsdosering zou zijn.

De rechtbank volgt Alvogen c.s. tot slot in haar stelling dat ook zijn algemene vakkennis de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum niet zou hebben weerhouden, integendeel, om bij de routine tests uit te gaan van de laagste therapeutisch effectieve orale dosis. Onder verwijzing naar de twee verklaringen van haar deskundige Dr. Rue (producties GP08 en GP30) heeft Alvogen c.s. aangevoerd dat op de prioriteitsdatum algemeen werd aangenomen dat de bijwerkingen van rivastigmine samenhangen met de snelle fluctuaties en hoge piekconcentraties (uitgedrukt in Tmax en Cmax) rivastigmine in het bloed na orale toediening. Rue verwijst naar het handboek van Aulton uit 2002 (bijlage 1 bij GP30) waarin dit staat beschreven voor geneesmiddelen in het algemeen. Ook verwijst Rue naar de publicaties van Moriearty et al uit 1993 (bijlage 2 bij GP08) en van Imbimbo uit 2001 (bijlage 6 bij GP08) waaruit volgt dat de bijwerkingen van rivastigmine in relatie staan tot ‘rapid initial peaks of inhibition’ , i.e. het percentage van remming van AChE, welke remming uiteraard groter is bij hogere concentraties rivastigmine, anders gezegd bij een hoge Cmax en een korte Tmax. Daarnaast verwijst Rue naar een overzichtsartikel van Lefèvre uit 2006 (productie EP26e), dus van na de prioriteitsdatum, maar waarin een passage is opgenomen aan het einde waarvan door middel van een voetnoot met nummer 8 wordt verwezen naar een publicatie van Jann, Shirley en Small (bijlage 4 bij GP30)5 van vóór de prioriteitsdatum:

Het andersluidende betoog van Novartis, onder meer gebaseerd op de verklaring van haar deskundige Fahr en de publicaties van Sramek et al uit 1996 (EP30.2) en Gourlay uit 2001 (EP30.3), dat de vakman een en ander niet zou proberen omdat niet de Cmax maar de AUC verantwoordelijk zou zijn voor bijwerkingen, is gelet op de gemotiveerde betwisting door Alvogen c.s., onvoldoende onderbouwd en wordt verworpen.

Al met al zou de gemiddelde vakman zich derhalve realiseren dat het toedienen van een bepaalde dosis rivastigmine middels een TTS door de geleidelijke afgifte aan de patiënt zou leiden tot een lagere Cmax en een verlenging van Tmax ten opzichte van orale toediening van diezelfde dosis met mogelijk minder bijwerkingen als gevolg, maar wel met hetzelfde therapeutisch effect als een vergelijkbare AUC wordt bereikt. De gemiddelde vakman zou dan ook geneigd zijn de routine tests uit te voeren zoals in US 938 vermeld. Van een vooroordeel daartegen was, als gezegd, geen sprake.

De gemiddelde vakman zal daarbij een redelijke verwachting van succes hebben omdat in US 938 een voorbeeld staat van (de structuur en samenstelling van) een TTS van 10 cm² met een geladen dosis van 18 mg rivastigmine en hij uit US 938 en de SmPC bekend is met de laagste therapeutisch effectieve orale aanvangsdosering van 6 mg daags op basis waarvan hij kan testen en de tests eenvoudig en routinematig in een kleine klinische studie kunnen worden uitgevoerd. Dat er nog inventieve arbeid schuilt in de keuze voor de maat van de TTS als na testen de aanvangsdosering van de TTS (en daarmee ook de te laden dosering) bekend is, is door Novartis terecht niet aangevoerd.

Gelet op het voorgaande zal de gemiddelde vakman naar het oordeel van de rechtbank na kennisneming van US 938 door middel van routinetests op ‘trial and error’ basis komen tot de aanvangsdosering van EP 219 op basis van een TTS van 5 cm² met een geladen dosis van 9 mg rivastigmine. De oplossing voor het objectieve probleem vloeit derhalve op voor de hand liggende wijze voort uit de meest nabije stand van de techniek.

De conclusie is dat EP 219 niet inventief en dus niet geldig is. Aangezien op een nietig octrooi geen inbreuk kan worden gemaakt, moeten de vorderingen van Novartis worden afgewezen.

Tot slot zij vermeld dat de Engelse rechter in de in 2.13 beschreven parallelle Engelse procedure in vergelijkbare zin oordeelde, zodat die beslissing geen aanleiding geeft tot nadere overweging. De Engelse rechter heeft de inventiviteit van EP 219 beoordeeld aan de hand van US 031 (behorende tot dezelfde octrooifamilie als US 938) waarin een TTS op basis van rivastigmine en een anti-oxidant is beschreven en waarvan niet in geschil is dat de inhoud in feite overeenkomt met die van US 938. Hij komt tot de conclusie (in par. 134 van de uitspraak) dat het voor een vakman voor de hand lag om de dosis afgegeven door een 5 cm² TTS#2 uit te proberen als aanvangsdosis.

De overige door Alvogen c.s. aangevoerde nietigheidsgronden en het verweer ten aanzien van de gestelde inbreuk kunnen gelet op het voorgaande onbesproken blijven.

Novartis zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten aan de zijde van Alvogen c.s. Alvogen c.s. vordert onder verwijzing naar artikel 1019h Rv een vergoeding van haar volledige proceskosten, die zij heeft begroot op € 206.703,09. De redelijkheid en evenredigheid van die kosten heeft Novartis niet bestreden, zodat die kosten zullen worden toegewezen.