Uitspraken

De relevante vakman voor dit octrooi is een team van een neuroloog met bijzondere kennis van de behandeling van MS en een pharmacoloog met kennis van pharmacokinetiek en -dynamiek, de ontwikkeling van MS geneesmiddelen en de in studies daarvoor gebruikte diermodellen. Partijen gaan daar in de door hen aangedragen deskundigenverklaringen ook (impliciet) vanuit.

Uitgaande van media release Novartis (zie 2.5.1) is het enige kenmerk waarin de conclusie van EP 894 verschilt van deze stand van de techniek, het therapeutisch effect van de dosering 0,5 mg per dag (p.o.) voor de indicatie RRMS. Media release Novartis openbaart immers dat dagelijkse orale doseringen van 1.25 mg en 5 mg voor de indicatie RRMS therapeutische werking hebben en dat die werking bij beide doseringen gelijk is. Uitgaande van media release Novartis is het voor de vakman op te lossen technisch probleem het vinden van een gelijkwaardige behandeling van RRMS. De voorzieningenrechter volgt bij deze probleemstelling de TKB (zie 2.8, overweging 7.5: the objective technical problem is the provision of further means to effectively treat RRMS).

Het behoort tot de algemene vakkennis van de vakman dat lagere doseringen verminderde bijwerkingen geven bij een groter deel van de patiëntenpopulatie, dus hij/zij zal altijd streven naar het vinden van een lagere dosering die anderzijds nog wel (voldoende effectieve) therapeutische werking heeft. Omdat media release Novartis openbaart dat er geen verschil is in therapeutische werking tussen de doseringen 1.25 mg en 5 mg per dag, zal de vakman inzien dat er bij die twee doseringen sprake is van een plateau. Daaruit leidt hij/zij af dat er een zekere doseringsrange lager dan 1.25 mg per dag moet zijn die ook voldoende therapeutische werking zal hebben, maar waarschijnlijk minder bijwerkingen. De vakman zal dus een succesverwachting hebben dat er een dosering is lager dan 1.25 mg per dag p.o. die gelijkwaardig is, omdat die dosering ook een effectieve therapie biedt met waarschijnlijk minder bijwerkingen.

In media release Novartis leest de vakman dat er een Phase III klinische studie wordt gedaan naar een 0.5 mg per dag dosering, naast een dosering van 1.25 mg en placebo, naar aanleiding van Phase II studies met 1.25 mg en 5 mg per dag (p.o.). Phase III studies zijn langdurige klinische studies in een grote patiëntengroep, gericht op het verkrijgen van aanvullende informatie over klinische werking en statistisch bewijs van effectiviteit en veiligheid, dat nodig is voor registratie van een geneesmiddel. De eigen deskundige van Novartis Van der Graaf schrijft over Phase III studies in een verklaring: ‘There would also need to be compelling reasons to include doses that were not tested in Phase II studies in the Phase III studies. Phase III studies are conducted in a much larger number of patients than in Phase II, and are designed to ‘confirm’ the results seen in Phase II in a sufficiently large patient population to satisfy the clinical trial sponsor and the regulatory authorities (…) (zie 2.9). Ook als de beweegreden voor een studie naar een bepaalde dosering gelegen kan zijn in wetenschappelijk inzicht ten behoeve van de gehele patiëntenpopulatie, en niet primair in een therapie voor de patiënten in de studie, zoals Van der Graaf in een latere verklaring heeft benadrukt, blijkt uit zijn verklaring wel dat een onderzoek in een Phase III studie naar een dosering die niet eerder is onderzocht ongebruikelijk is voor de vakman. De vakman zal er daarom een bijzondere beweegreden aan toedichten. De vakman leest in media release Novartis ook dat ‘participants will be equally randomized’ tussen de verschillende doseringen en placebo en ziet dus dat de 0.5 mg arm van de studie net zo groot is als de 1.25 mg arm. De vakman zal het onderzoek naar de geclaimde dosering in een Phase III studie om deze redenen zien als een pointer om juist die dosering te onderzoeken met een redelijke verwachting van succes. Als de vakman geen specifieke reden heeft om te betwijfelen of die dosering effectief is, zal hij/zij op basis van de informatie in media release Novartis met een redelijke verwachting van succes, die dosering onderzoeken. In zoverre oordeelt de voorzieningenrechter in lijn met de TKB (7.9 1e zinsdeel).

Novartis betoogt echter dat de vakman wel een specifieke reden heeft om te betwijfelen of die dosering effectief is. De stand van de techniek zou hem/haar leren dat die dosering te laag is (‘teaching away’) waardoor de vakman meent dat die dosering niet zou werken. Novartis wijst daarbij op Webb (zie 2.5.6) in combinatie met Park 2003 (zie 2.5.5), Park 2005 (zie 2.5.7) en Kahan (2.5.4). Zij wijst daarbij met name op de volgende zin in Webb: “In dose response experiments, we found that a threshold of about 70% depletion of peripheral lymphocytes was required to see any efficacy, and thereafter, the dose response relationship between clinical benefit and lymphopenia was very steep.”

Volgens Novartis en haar deskundigen zou deze passage in Webb er toe leiden dat de vakman zou betwijfelen of een dosering van 0.5 mg per dag (p.o.) een therapeutisch effect zou hebben, omdat op de prioriteitsdatum werd aangenomen dat de therapeutische werking van fingolimod bij RRMS werd bewerkstelligd door lymfocytensuppressie en hij/zij hieruit opmaakt dat daarvoor een drempelwaarde geldt van 70% reductie. De vakman zou dat combineren met de resultaten uit Park 2005 en Kahan, die openbaren dat er een lymfocytenreductie van 44% of 50% plaatsvond bij toediening van een dosering van 0.5 mg per dag (p.o.) aan transplantatie-patiënten. De vakman zou uit de combinatie van deze documenten concluderen dat de 0.5 mg per dag dosering onvoldoende is om de in Webb genoemde drempelwaarde te halen, aldus Novartis.

Naar voorlopig oordeel is deze passage in Webb niet een zodanige ‘pointer away’, dat dat de succesverwachting van de vakman van de in media release Novartis aangekondigde Phase III studie met 0.5 mg per dag genoeg zou temperen. Zoals Mylan c.s. terecht stelt is Webb geen algemene vakkennis. Van een breed gedragen vooroordeel is voorshands niets gebleken.

Maar ook als de vakman bekend zou zijn met Webb, zal hij/zij daar niet zoveel gewicht aan toekennen als Novartis nu doet. Webb betreft onderzoek gericht op transplantatie-patiënten, uitgevoerd bij muizen. De vakman zou mogelijk menen dat de studies bij transplantatie-patiënten relevant zijn voor de indicatie RRMS, zo blijkt uit Thomson (zie 2.5.8), maar het betreft geen klinische studie en het is niet specifiek op RRMS gericht zoals media release Novartis. Webb openbaart bovendien in dezelfde paragraaf dat er naast de werking van FTY720 op het lymfocyten-niveau, mogelijk ook andere mechanismen een rol spelen bij de therapeutische werking van fingolimod. Deskundige dr. C. Wolf merkt namens Mylan c.s. bovendien terecht op dat de 70% reductie waarover Webb schrijft een relatieve waarde is. Of de absolute waarden in de onderzochte patiëntenpopulatie vergelijkbaar is met die bij RRMS-patiënten, blijkt daar niet uit. Die waarden zouden bij transplantatie-patiënten hoger kunnen liggen, waardoor een sterkere reductie nodig is voor klinische effectiviteit. Volgens deskundige Wolf13 zou dit bijvoorbeeld veroorzaakt kunnen worden door infecties bij transplantatie-patiënten. Waarom de vakman zou menen dat de relatieve minimale lymfocytenreductie ook geldt als drempelwaarde voor klinische werking bij RRMS patiënten, en die zou relateren aan de resultaten van Park 2005 en Kahan, is niet duidelijk.

De deskundigen van partijen lijken het erover eens dat het overzichtsartikel Thomson, dat gaat over toepassing van Fingolimod voor de indicatie RRMS, op de prioriteitsdatum de stand van de techniek voor EP 894 goed samenvat. Opmerkelijk is dat het artikel van Webb (en dus ook de door Novartis aangeduide drempelwaarde) in dit overzichts-artikel niet eens wordt genoemd. De vakman die desondanks bekend is met Webb zal zeker ook bekend zijn met Thomson en zien dat de drempelwaarde die Webb aanwijst, in Thomson niet wordt herhaald. Integendeel, in Thomson leest hij/zij: “In another study, the same dose [Vzr: 1 mg per dag] led to a 44% reduction in the number of blood lymphocytes in 32 subjects with or without hepatic impairment (Kovarik et al. 2005). A similar effect was also seen in a phase I study after single-dose administration of FTY720 (0.25-3.5 mg) to 20 stable renal transplant patients receiving a cyclosporine-based regimen (Budde et al. 2002). Although the higher doses of FTY720 produced a more rapid and sustained lymphocyte sequestration, the actual degree of this property was similar across the range of doses used in the study and no clear dose-response relationship was detected.” Daaruit zou hij/zij afleiden dat ook een lagere dosering tot een vergelijkbare lymfocytenreductie leidt, al duurt het langer om het resultaat te bereiken.

Tot slot zou de vakman bij nauwkeurige lezing van Park 2005 zien dat de lymfocytenreductie van 70% in die studie ook niet is gehaald bij de dosering van 1.25 mg per dag (p.o.), zoals blijkt uit onderstaande figuur uit Park 2005, waarin Mylan c.s. met rode lijnen de lymfocytenreductie bij de 1.25 mg per dag dosering heeft weergegeven:

De vakman zou aan Webb naar voorlopig oordeel dus niet een zodanige contra-indicatie ontlenen dat hij/zij geen redelijke verwachting van succes meer zou hebben over de Phase III studie naar de geclaimde dosering van 0.5 mg per dag (p.o.).

De voorgaande analyse geldt niet alleen voor media release Novartis, maar ook voor presentatie Novartis. Niet in geschil is dat presentatie Novartis alle kenmerken openbaart die in de hiervoor beschreven inventiviteitsanalyse ten opzichte van media release Novartis aan de orde kwamen. Daar komt echter nog bij dat de vakman in presentatie Novartis (zie 2.5.2) leest dat Novartis met de FDA heeft besproken om “even lower doses” te onderzoeken dan 0.5 mg per dag. Daaruit zal de vakman afleiden dat de FDA een succesverwachting had bij een dosering van 0.5 mg. Uit de Decision blijkt dat de TKB dit document niet bij haar beoordeling heeft betrokken. In een toekomstige oppositie- of nietigheidsprocedure zal dit document naar alle waarschijnlijkheid wel onderdeel uitmaken van de aangevoerde gronden.

Ook Kappos (2.5.3) openbaart de hiervoor beschreven Phase III studie van Novartis met fingolimod in de doseringen 1.25 mg, 0.5 mg en placebo. Dit document zou de vakman combineren met media release Novartis of presentatie Novartis. Kappos openbaart daarover namelijk ook nog: ‘Ethical considerations relating to placebo use have been addressed by (…)’. Omdat dit alleen over placebo toediening gaat, zou de vakman daaruit opmaken dat die ethical considerations niet gelden voor de 0.5 mg dosering. Daarin zal hij de bevestiging zien dat van die dosering therapeutische werking mag worden verwacht.

Novartis heeft nog gesteld dat er destijds een ziekenhuis zou zijn geweest, het Mount Sinaï ziekenhuis, dat weigerde deel te nemen aan de Phase III studie met de dosering van 0,5 mg per dag fingolimod, wegens bezorgdheid over de doeltreffendheid van deze dosering. Mylan c.s. heeft vervolgens echter gemotiveerd en onweersproken aangevoerd dat die weigering een andere studie betrof. Het Mount Sinaï ziekenhuis heeft wel meegewerkt aan de Phase III studie naar de 0,5 mg dosering.

Interne documenten van Novartis waarin risico’s van de studie naar een dosering met 0.5 mg per dag zijn genoemd, kende de vakman niet en kunnen dus niet afdoen aan zijn/haar redelijke succesverwachting. Evenmin is van belang of de vakman de verwachting zou hebben dat de dosering van 0.5 mg per dag (p.o.) de dosering zou worden waarvoor een licentie zou worden verkregen. De vakman hoefde slechts de verwachting te hebben dat deze alternatieve dosering een effectieve behandeling van RRMS zou bieden.

De motivering van de TKB in de Decision brengt de voorzieningenrechter niet tot een ander voorlopig oordeel. Zoals uit het voorgaande blijkt, is ook de TKB van oordeel dat media release Novartis schadelijk is voor de inventiviteit tenzij er in de stand van de techniek een ‘teaching away’ is (zie 2.8, overweging 7.9). De TKB is echter wel van oordeel dat Webb en de daarin geopenbaarde ‘drempelwaarde’ van 70% lymfocytenreductie ervoor zouden zorgen dat de vakman geen redelijke succesverwachting had (zie overweging 7.10 van de Decision). De TKB gaat ervan uit dat de vakman bekend is met Webb maar motiveert dat niet. Ook gaat de TKB ervan uit dat de vakman uit Webb zou afleiden dat er een drempelwaarde voor lymfocytenreductie is die eveneens geldt voor RRMS-patiënten. De TKB heeft blijkbaar niet de hiervoor aan de orde gekomen verweren daartegen bij de beoordeling betrokken. Daar wreekt zich mogelijk het feit dat de verleningsprocedure geen procedure op tegenspraak is, zodat de TKB niet of onvoldoende bekend was met die argumenten.

De TKB heeft ook geen acht kunnen slaan op alle documenten die Mylan c.s. in het onderhavige kort geding heeft overgelegd en de daarbij behorende argumenten. De third party opinion van Mylan c.s. en presentatie Novartis (document TPO-D1 in die procedure) waarop Mylan c.s. zich nu beroept, had zij ook ingediend in de verleningsprocedure voor de TKB. Uit de Decision van de TKB blijkt dat de TKB die stukken niet bij de beoordeling heeft betrokken, omdat ze te laat in de procedure waren ingediend. Hetzelfde lijkt te gelden voor Kappos, dat ook niet genoemd wordt in de Decision14. In hoeverre de argumenten die Mylan c.s. in dit kort geding naar voren heeft gebracht door derden voor de TKB zijn aangevoerd, is eveneens onduidelijk.

Er is naar voorlopig oordeel dus een gerede kans dat de beslissing tot verlening van aanvraag EP 894 of in oppositie of, voor het Nederlandse deel van het octrooi, in een nietigheidsprocedure wordt vernietigd vanwege een gebrek aan inventiviteit. Voor het opleggen van een inbreukverbod in kort geding is om die reden geen grond. Of er ook een risico is dat het octrooi, indien wel inventief, nietig is vanwege onvoldoende plausibiliteit, hetgeen ook door Mylan c.s. is aangevoerd, kan dan ook in het midden blijven.